Pokorný J, Mourek J. Mechanismy interakce trávicího a centrálního nervového systému ve vztahu k úzkostným poruchám
Úzkost představuje kombinaci emocí zahrnujících strach, obavy a očekávání nebezpečí či stresu a je doprovázena řadou somatických projevů. Při reálné či domnělé hrozbě bývá jednou z reakcí posilujících pravděpodobnost přežití i příjem potravy - jídlo. Potrava představuje nejen energetický a stavební substrát, ale je i zdrojem řady specifických a nespecifických podnětů. Příjem potravy má kromě základního homeostatického významu i důležitou úlohu při vývoji, dosažené míře a stabilitě emočních a kognitivních funkcí.
Interakce gastrointestinálního i nervového systému má několik úrovní: je zprostředkovávána jak nervovými spoji, tak i humorálním tokem signálních molekul, ať již to jsou vstřebané neuroaktivní složky potravy, endogenní humorální faktory tvořené v GIT, nebo cytokiny imunitního systému. Spolupráce a provázanost funkcí obou systému je zřetelná i v patogenezi některých chorob jak trávicího, tak i nervového systému.
Klíčová slova: cytokiny, enterický nervový systém, neuroaktivni složky potravy, neurotransmitery, úzkost
Pokorný J, Mourek J. Mechanisms of interaction between the gastrointestinal and central nervous system in relation to anxiety disorders
Anxiety is a combination of emotions including fear, worry and anticipation of danger or stress, and is accompanied by a number of somatic symptoms. At a real or imagined threat, one of the reactions reinforcing the likelihood of survival is eating. Food is not only energy and building substrate, but is also the source of a number of specific and nonspecific stimuli. In addition to the basic homeostatic significance, food has an important role in the development and stability of the emotional and cognitive functions.
Interaction of gastrointestinal and nervous system has several levels: it is mediated by neural connections as well as by the humoral transport of signaling molecules, whether they are absorbed neuroactive food components, endogenous humoral factors formed in the GIT or cytokines of the immune system. Cooperation and complex interaction are also evident in the pathogenesis of various diseases of the gastrointestinal and nervous systems.
Key words: anxiety, cytokines, enteric nervous system, neuroactive food components, neurotransmitters
Úzkost doprovází nejistotu jedince v situacích ohrožujících jeho přežití (bytí). Představuje kombinaci emocí zahrnujících strach, obavy a očekávání nebezpečí. Úzkost je primárně signálem nebezpečí či stresu. Úzkost u lidí se může objevit i v situacích, kdy objektivní příčina ani neexistuje. Již Freud rozlišoval reálný a nereálný strach,1 dnes můžeme spíše mluvit o úzkosti normální a úzkosti patologické. Rozdíl by snad vystihovala dvojice anglických výrazů fear x anxiety. Z klinického hlediska může pocit úzkosti vznikat při nerovnováze jednotlivých neurotransmiterů ve specifických oblastech mozku,2,3 která se může objevit jako důsledek narušené percepční homeostázy.
Úzkost je doprovázena řadou somatických projevů (zvýšená aktivita sympatiku i parasympatiku - zrychlená akce srdeční, pocení, mydriáza), které jsou fyzickými příznaky přípravy organismu na únik z nebezpečí - fight - flight response. Vznik úzkosti má prvky učení se zapojením procedurální paměti (nedeklarativních paměťových mechanismů). Vlastní proces učení je pak založen hlavně na mechanismech klasického podmiňování. Lze předpokládat, že nepodmíněný podnět má averzivní charakter, který vyplývá z doprovodného stavu nelibosti. V některých případech se může uplatnit i mechanismus učení, který obsahuje prvky napodobování.
Strach, který je součástí úzkosti, může mít z hlediska přežití i pozitivní význam. Může navodit psychickou i somatickou aktivaci vedoucí k vytvoření plánu na přežití nebo ke vzniku širší strategie pro budoucí chování.
Specializovaný systém mozku dokáže vyhodnotit zdroje úzkosti a specificky odměnit efektivitu chování směřujícího k zachování jedince (příjem potravy, tekutin, nalezení bezpečí či pozitivních sociálních interakcí) nebo zachování rodu (vyhledávání partnera, sexuální chování, péče o potomstvo). Pro organismus prospěšné chování je aktivováno apetitivní motivací a přináší příjemné pocity (pohodlí, bezpečí, rozkoš; beneception). Chování zaměřené na zdolání nepříjemných podnětů (nepohodlí, bolest; nociception) je spuštěno averzivní motivací.4
Fylogeneze úzkosti naznačuje, že na počátku je strach z objektivně existujících příčin:
Při působení těchto dezintegrujících vlivů bývá jednou z reakcí posilujících pravděpodobnost přežití příjem potravy - jídlo. Jídlo má díky své zpětnovazební pozitivní emoční složce výrazné benecepční působení. Představuje proto nejen případný energetický a stavební substrát, ale prostřednictvím mechanismu odměny zasahuje do řízení emocí. Jídlo je tak zdrojem pozitivních emocí (tzv. post-prandiální euforie starých autorů). Souhra mezi činností trávicího a centrálního nervového systému má kromě základního homeostatického významu i podstatnou úlohu při vývoji, míře a stabilitě emočních a kognitivních funkcí.
Interakce mezi trávicím traktem a mozkem má mnoho úrovní. Nejužší vztahy můžeme klasicky sledovat mezi centrálním nervovým systémem a enterickým nervovým systémem. Tento systém nervových buněk a jejich spojů je mimořádně rozsáhlý (obvykle se uvádí kolem 100 milionů neuronů, tady přibližně tisícina počtu neuronů v CNS). Komplexnost vazeb a pestrost zapojených neurotransmiterů vyjadřuje často používaný termín "The Second Brain".5 Neuronální okruhy enterického systému pracují se všemi klasickými typy neuronů - senzorické a aferentní, eferentní řídící motoriku i sekreci GIT a četné interneurony s integračními funkcemi (včetně mechanismů učení) i známkami spánkových cyklů. Některé buňky enterického nervového systému jsou podobné gliovým elementům a pravděpodobně mají podobnou úlohu jako astroglie v hematoencefalické bariéře. Molekuly neurotransmiterů mohou působit i jako humorální faktory, a to jak parakrinně, tak po přestupu do krve i na vzdálené cílové buňky (endokrinně). Oboustranné spojení s CNS zprostředkovává parasympatikus a sympatikus.
Kromě lokálního řízení přenáší enterický nervový systém do CNS informace o složení a množství přijaté potravy, o průběhu trávení a vstřebávání, případně o náplni a jejích přesunech trávicí trubicí. Signály z CNS jsou základem řízení činnosti trávicího systému mechanismy nepodmíněných a podmíněných reflexů i její modulace např. v rámci somatických projevů emocí.6 Široké klinické problematice spojené s tímto systémem se věnuje nově tvořený obor "Neurogastroenterologie".
Další úrovní interakce GIT a CNS může být působení vstřebaných neuroaktivních složek potravy.7 Do této kategorie patří velmi obecné látky, jako jsou živiny. Předpokládá se jejich orexigenní působení v systému řízení příjmu potravy (glukostat, aminostat, lipostat), případně mohou mít další specifické účinky. Týká se to např. některých nenasycených mastných kyselin nebo aminokyselin.
Specifičtější účinek mají látky jako vitamin C, při jehož nedostatku jsou popisovány úzkost a deprese. Účinek lze odvodit z úlohy vitaminu C při konverzi dopaminu na noradrenalin a tryptofanu na serotonin. Podobně je tomu při nedostatku vitaminu B12, který se rovněž účastní syntézy některých neurotransmiterů.8
Pravděpodobně ještě vyšší stupeň specifické interakce mají známé látky, jako je kofein,9 nebo neuroaktivní komponenty v čokoládě.10 Specifitě endogenních látek se pak blíží látky charakteru kanabinoidů11 či sloučeniny označované jako exorfiny Jsou to peptidy uvolňované a vytvářené při trávení kaseinu (kasomorfiny), z glutenu a dalších látek.12
V souvislosti s možnými centrálními účinky látek přijatých v potravě je třeba zmínit funkci hematoencefalické bariery, která odděluje vnitřní prostředí mozku od krve a limituje transport látek. Přes hematoencefalickou bariéru mohou volně přecházet látky rozpustné v tucích a dýchací plyny. Ostatní látky jsou různým způsobem transportovány, případně je jejich transport velmi omezen. Hematoencefalická bariéra je v některých oblastech mozku propustnější. Patří k nim některé struktury přiléhající k mozkovým komorám, tedy i části hypotalamu.13
Největší pozornost ve vztazích mezi GIT a CNS si zaslouží mnohovrstevná humorální interakce. Teoreticky k ní patří již zmíněné neuroaktivní složky potravy, v užším smyslu však jde o signální molekuly tvořené v různých částech GIT, které cestou krevního proudu mohou mít vliv na činnost CNS. Přestože jde o endogenní látky, i zde platí omezení daná hematoencefalickou bariérou.
První skupinu představují látky řazené mezi neurotransmitery Ty mohou mít, kromě klasického účinku na synapsích, i parakrinní a endokrinní efekt. Hlavním představitelem této skupiny je serotonin. Využívá jej 95 % neuronů enterického nervového systému, hlavně při řízení motility a sekrece. Tvořen je také enterochromafinními buňkami GIT (90 % v těle vytvořeného serotoninu) a uvolňován do krve. Většina je pravděpodobně využita při činnosti krevních destiček nebo jako růstový faktor při obnově a hojení tkání. Jeho plazmatická koncentrace stoupá po jídle, a přestože jeho přestup přes hematoencefalickou bariéru je pravděpodobně minimální, předpokládá se jeho účast při řízení příjmu potravy (pocit sytosti), případně je spoluodpovědný za pocit libosti po jídle. Hladina serotoninu může být ovlivněna dietou (dostupností tryptofanu).14 Známé je také působení farmak zvyšujících dostupnost serotoninu v mozku, které současně zrychlují peristaltiku - diarea). Serotonergní okruhy mozku patří k systémům, o kterých se předpokládá, že mohou být ovlivněny časnou zkušeností (viz dále).15
Dopamin patří rovněž k neurotransmiterům s významným podílem na řízení funkcí GIT. Uplatňuje se hlavně v řízení motoriky prostřednictvím D1 receptorů (inhibuje motilitu tenkého střeva) a D2 receptorů (stimuluje motilitu tlustého střeva.16 V CNS je známa jeho role v modulaci výdeje glutamátu a s tím související úloha při učení a tvorbě paměťových stop. Významný je vztah dopaminu k řízení emocí, nálady a jejich patologickým formám. Dopaminergní okruhy limbického systému a prefrontální mozkové kůry jsou součástí neuronálních okruhů odměny a jsou aktivovány v souvislosti s uspokojováním tělesných potřeb.17
GABA je dalším neurotransmiterem neuronů enterického systému s parakrinním i endokrinním působením.
Řídí (stimuluje) motilitu, sekreci, transport (absorpci) a obnovu buněčných systémů sliznice. V GIT jsou přítomny jak excitační GABAA receptory, tak inhibiční GABAB receptory V CNS ?-aminomáselná kyselina moduluje emoce strachu a úzkosti (má anxiolytický účinek).18
S modulací strachu a úzkosti (anxiolytickým účinkem) jsou spojovány GABAA receptory (benzodiazepinové receptory). Tyto receptory jsou zapojeny také do řízení pozornosti, spánku, přenosu bolesti a dalších prvků činnosti CNS. Prokazované endogenní benzodiazepiny jsou látky tvořené hlavně v GIT při jídle s možnou spoluúčastí střevních bakterií. Jsou uvolňovány do krve a jejich centrální účinek je zatím jen předpokládán.19
Význam acetylcholinu v činnosti neuronů enterického systému není přímo prokázán. Souvislosti však naznačují klinická pozorování pacientů s Alzheimerovou chorobou, u kterých se často vyskytuje zácpa jako projev poruchy motility GIT.20
Důležitým mediátorem GIT je také cholecystokinin (CCK). Jeho sekrece se zvyšuje po jídle, kdy roste i jeho plazmatická koncentrace. Toto zvýšení je spojováno se vznikem pocitu sytosti a tím i ukončením příjmu potravy. Výdej CCK je i součástí stresové reakce, má analgetický účinek a je spojován se stimulací mechanismů strachu, úzkosti a panického chování.21
V tenkém i tlustém střevě se nacházejí opiátové receptory v podobném množství jako v mozku. V souvislosti s trávením potravy, žaludek, duodenum i tenké střevo uvolňují endorfiny jak pro parakrinní, tak i endokrinní působení. Uplatňují se při řízení motility, předpokládá se však i jejich centrální účinek (pocit sytosti, postprandiání euforie).22,23,24 Změny citlivosti opiátových receptorů a s nimi spojených mechanismů vykazují změny při chronickém podávání opiátů, které mají charakter zvyšování tolerance, podobně jako je tomu v CNS.
Enterochromafilní buňky GIT jsou také zdrojem melatoninu. Na rozdíl od pineálního melatoninu je "střevní" melatonin uvolňován hlavně ve dne. Jeho účinek je převážně parakrinní, určitá část však přechází do krve. Řídí pre- i postprandiální motilitu a zvyšuje trofiku enterocytů (antioxidační působení).25 Vyšší plazmatické hladiny melatoninu po jídle mohou záviset na množství vstřebaného tryptofanu, který je konvertován na melatonin. Významně vyšší hladiny melatoninu po některých jídlech by mohly ovlivnit i spánkové cykly - navodit fázový posun endogenního diurnálního rytmu (ospalost po bohatém jídle?). Centrální účinek melatoninu má opačný vliv na úzkost a strach než serotonin.
Interakce mezi GIT a CNS je součástí i další významné funkce GIT - podíl na obranných mechanismech organismu. Trávicí trakt představuje největší oddíl imunitního systému (obsahuje 70-80 % imunokompetentních buněk těla). Jeho úkolem je nejen zabraňovat pronikání mikroorganismů a dalších látek ze střeva do vnitřního prostředí organismu, ale i nastavovat (ladit) imunitní systém pro optimální obranu proti dalším cizím antigenům.
Imunitní systém je po narození aktivován hlavně prostřednictvím antigenů přijatých v trávicím traktu.26 Bakteriální kolonizace střeva je významným preventivním faktorem bránícím proliferaci patogenním mikroorganismům, vede však i k tvorbě některých protilátek, a trvale mění expresi genů řady buněčných řídících faktorů (cytokinů). Postnatální období a později údobí odstavu je z tohoto a dalších hledisek považováno za kritické, tj. trvale ovlivňující nejen vývoj imunitního systému, ale i dalších systému těla, včetně systému nervového.27,28
Interakce GIT a CNS prostřednictvím cytokinů je pravděpodobně limitována hematoencefalickou bariérou. Pro nezralost systémů bariery v období časného vývoje však toto omezení může být menší. Mezi cytokiny můžeme řadit i neurotrofní faktory (NGF - Nerve growth factor, BDNF - Brain-derived neurotrophic factor, FGF - Fibro-blast growth factor, IL-9 - Interleukin 9).
Cytokiny v mozku představují signál pro migraci a diferenciaci neuronů (a glie), řídí přežívání a zánik buněk, růst dendritů a axonů, tvorbu synapsí a další procesy, zahrnované pod mechanismy neuroplasticity.
Experimentální a klinická pozorování ukazují, že nerovnováha cytokinů v průběhu embryogeneze, způsobená např. infekcí matky, virovou infekcí plodu, podvýživou, stresem, může ovlivnit vývoj mozku a způsobit poruchy chování i kognitivních funkcí.
Je popsána úloha cytokinů při vzniku deprese jako odpovědi na zvýšenou hladinu prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-2, IL-6, TNF?) v mikroprostředí mozku. U pacientů je nacházen zvýšený titr protilátek proti lipopolysacharidům bakteriální stěny (gram-negativní bakterie) jako důsledek omezené bariérové funkce stěny střevní.29 Stav je označován jako Leaky Gut Syndrome.30-31 Uvolňované cytokiny mohou být zodpovědné za zvýšenou propustnost hemato-encefalické bariéry Leaky Brain Syndrome, která se tak stává prostupnější pro další potenciálně patogenetické substance.29
Vztah mezi funkcí trávicího systému a kognitivními funkcemi, případně mezi dysfuncí GIT a depresí nebo úzkostí vyjadřuje hypotéza "gut-brain axis".32,33
Vrátíme-li se k prvním měsícům života dítěte, tedy ke kritickému období pro vývoj optimální struktury nervového systému, úrovně (kvality) kognitivních funkcí, ale současně i pro vývoj imunitních mechanismů, vidíme úlohu matky v širším pohledu. Matka představuje hlavní zdroj pro mikrobiální kolonizaci střeva, a to jak přímým kontaktem, tak prokazovanou přítomností probiotických mikroorganismů v mléce. Imunitní systém matky může spolupracovat s imunitním systémem dítěte právě prostřednictvím společné bakteriální flory, která při nezralosti imunitního systému dítěte může indukovat tvorbu protilátek v mateřském těle a po jejich přenosu mlékem mít ochrannou funkci v GIT dítěte. Mateřské mléko obsahuje i některé buněčné řídící faktory (cytokiny), které prostupují mechanismem transcytózy střevní stěnu a dostávají se do kontaktu s imunitním systémem dítěte. Matka a její dítě tak představují tzv. imunologickou diádu, ve které GIT dítěte hraje důležitou cestu vzájemné interakce. Mateřská péče tedy znamená nejen komplexní senzorickou stimulaci, limitující působení stresových podnětů, ale určuje i podobu aktivace funkce trávicího systému, aktivace imunitního systému a tak přímo či nepřímo řadu dalších funkčních systémů dítěte, včetně systému nervového.
Interakce a obousměrný tok signálů mezi trávicím a nervovým systémem jsou nezbytné nejen pro optimální činnost trávicího systému, ale i pro řadu funkcí nervového systému, počínaje řízením spánku a bdění, emoční aktivitou, až k mechanismům učení a jiným formám kognitivních procesů. Spolupráce a provázanost funkcí obou systému je zřetelná i v patogenezi řady chorob jak trávicího, tak i nervového systému. Společné jsou i kritické etapy vývoje obou systémů.
Úzkost představuje kombinaci emocí zahrnujících strach, obavy a očekávání nebezpečí či stresu. Příjem potravy je v takové situaci zdrojem pozitivních emocí a přispívá k stabilitě emočních a kognitivních funkcí.
Funkce GIT a CNS je podmíněna vzájemnou interakcí a komunikací a má řadu společných prvků.
Interakce GIT a CNS má několik úrovní: nervové spoje mezi centrálním nervovým systémem a enterickým nervovým systémem; vstřebané neuroaktivní složky potravy; endogenní humorální faktory tvořené v GIT a přenesené krevním proudem do CNS; cytokiny a další signální molekuly imunitního systému.
Mateřská péče znamená nejen komplexní senzorickou stimulaci, ale určuje i podobu aktivace funkce trávicího systému, aktivace imunitního systému a přímo či nepřímo i systému nervového.
Optimalizace funkce trávicího systému má pozitivní vliv na vývoj a funkci nervového systému.
Patologické stavy GIT a CNS jsou vzájemně provázané.