Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

CÍLE MOLEKULÁRNĚGENETICKÉ ANALÝZY ZÁVISLOSTI NA ALKOHOLU

TARGETS OF MOLECULAR-GENETIC ANALYSIS OF ALCOHOL DEPENDENCE

Michal Dreisig, Richard Barteček, Tomáš Kašpárek

Psychiatrická klinika LF MU Brno

SOUHRN

Michal Dreisig M, Barteček R, Kašpárek T. Cíle molekulárněgenetické analýzy závislosti na alkoholu

Závislost na alkoholu je multifaktoriální chronické recidivující onemocnění, u kterého nenacházíme jasné, dominantní etiologické faktory, spíše velké množství faktorů genetických i psychosociálních, které zvyšují riziko závislosti. Molekulární genetika závislosti na alkoholu je tedy velmi komplexní a suma znalostí se stále dynamicky rozvíjí. Závislost na alkoholu je spojena se změnami genů pro glutamátergní, GABAergní, dopaminové, serotoninové, cholinergní, adrenergní, opioidní, kanabinoidní mechanismy, genů proteinů regulujících stresovou odpověď organismu, genů enzymů metabolizujících alkohol. Tyto změny se na klinické úrovni manifestují poruchami systému odměny, motivačních, hédonických a emočních systémů, inhibičních a excitačních procesů. Ukazuje se též, že specifická genetická náchylnost je v pozadí i  odvykacího stavu a jeho závažných komplikací.

Klíčová slova: závislost na alkoholu, odvykací stav, genetika, patofyziologie, rizikové faktory

SUMMARY

Michal Dreisig M, Barteček R, Kašpárek T. Targets of molecular-genetic analysis of alcohol dependence

Alcohol dependence is a multifactorial chronic relapsing disorder with no clear dominant etiological factors; rather, there is a large number of both genetic and psychosocial issues that increase the risk of dependence. Molecular genetics of alcohol dependence is, therefore, a very complex and the body of evidence is still dynamically evolving. It is linked with changes of glutamatergic, GABA-ergic, dopamine, serotonine, cholinergic, adrenergic, opioid, cannabinoid genes, genes that regulate stress response, and alcohol metabolism. These changes are manifested as abnormalities of reward system, motivational, hedonic and emotional processes, and inhibition and excitation mechanisms. Specific genetic susceptibility exists for withdrawal syndrome and its complications.

Key words: alcohol dependency, withdrawal, genetics, patophysiology, risk factors


ÚVOD

Závislost na alkoholu je etiopatogeneticky heterogenní onemocnění. Na jeho vzniku se podílí velké množství faktorů biologických i psychosociálních. Studie rodin alkoholiků i asociační studie potvrdily významný podíl genetických mechanismů, především ve zprostředkování vulnerability, psychosociální faktory pak modifikují tyto dispozice.1, 2 Podíl genetických faktorů se odhaduje většinou kolem 40-60 %. Léčba závislosti na alkoholu i komplikací vyplývajících z poškození somatického je velmi nákladná a zatěžuje zdravotnický rozpočet. Z tohoto důvodu je studium etiopatogeneze klíčem k lepšímu pochopení tohoto fenoménu, časnější a účinnější léčbě a předcházení somatickým komplikacím. Recentní rozsáhlá studie ukázala, že jednotlivé rysy závislosti na alkoholu mohou být pod odlišnou genetickou kontrolou: 3 skupiny příznaků byly spojeny se specifickým vzorcem variability genetické výbavy: 1) tolerance a vysoké množství konzumovaného alkoholu, 2) ztráta kontroly nad alkoholem asociovaná se sociální dysfunkcí a 3) odvykací syndrom.3

Molekulárněgenetické metody umožňují hodnocení individuální biologické dispozice. Studie, které se v poslední době zaměřily na analýzu celého genomu, aby odhalily asociaci polymorfismů jednotlivých genů se závislostí na alkoholu bez vlivu apriorní selekce ("selection bias"), nejsou často schopné nalézt signifikantní asociace i přesto, že studují data od několika tisíc jedinců.4 Je proto stále namístě volit cíle molekulární analýzy na základě znalostí mechanismu účinku alkoholu, jeho metabolismu a patofyziologie nemoci. Naše práce přináší přehled těchto mechanismů a dosavadních nálezů genetických podkladů jejich variability spojené se závislostí na alkoholu a závažností odvykacího syndromu.

MECHANISMUS ÚČINKU ALKOHOLU

Alkohol ovlivňuje organismus na mnoha úrovních. Zasahuje do rovnováhy excitačních a inhibičních mechanismů v mozku, ovlivňuje tzv. systém odměny, jehož chronické změny vedou k fixaci návykového jednání. Při chronickém abúzu alkoholu je míra postižení dána dávkou alkoholu, délkou expozice a  individuální odolností, respektive vulnerabilitou.

Farmakologie akutního účinku

Alkohol vykazuje afinitu k mnoha receptorovým systémům mozku. Inhibuje aktivitu N-metyl-D-aspartátového glutamátového receptoru (NMDA-R) , jehož cestou je mediován excitační efekt glutamátu.5 Alkohol také potencuje funkci gamaaminobutyrátových receptoru typu A (GABA-A) . Gamaaminomáselná kyselina je hlavní inhibiční neurotransmiter v  CNS. Alkohol dále zvyšuje aktivitu dopaminergních neuronů v  oblasti ventrální tegmentální arey (VTA),6 zvyšuje se výdej dopaminu v nucleus accumbens, který je součástí systému odměny7 Toto je základní mechanismus, který je podkladem rozvoje závislosti na alkoholu. Alkohol působí i na opioidní systém: nižší hladiny alkoholu zvyšují afinitu μ -receptorů, vyšší hladiny ji snižují8 a endokanabionoidní systém9 - aktivace obou systémů může být podkladem hedonického prožitku při akutní intoxikaci. Alkohol zvyšuje funkci serotoninových 5HT1B, 5HT2 a 5HT 3 receptoru.10 Blokuje dihydropiridinové napěťově řízené kalciové kanály, upregulace těchto kanálů může potencovat hyperaktivitu NMDA receptoru. 11 Alkohol taktéž interaguje s  adenosinovými receptory A1, A2 - s projevy inhibice, sedace, modulace opioidního systému. 12

Podstatné jsou i interakce mezi jednotlivými transmiterovými systémy. Vedle vztahu glutamát/GABA, resp. rovnováhy excitace/inhibice dochází k vzájemnému ovlivňování mezi dalšími systémy, které se tak mohou podílet na individuální vulnerabilitě vůči účinku alkoholu. Glutamátaregní systém je úzce spjat s  okruhem NO syntetázy, stimulace NMDA receptoru vede k influxu kalcia a  aktivaci kalmodulin dependentní kinázy, která nakonec aktivuje neuronální NO-syntázu. Alkoholem indukované uvolnění dopaminu v oblasti nc. accumbens je mediováno nikotinovým acetylcholinovým receptorem ve VTA. Antagonizace mekamylaminem vede k redukci volního příjmu alkoholu.13 Endogenní opiátový systém moduluje uvolnění dopaminu v reward systému, antagonista opiátových receptoru nalterxon snižuje odměnu.14

Oblasti mozku, které hrají důležitou roli ve zprostředkování účinku alkoholu i  v rozvoji závislosti, jsou amygdala, mezolimbická dopaminergní dráha, zahrnující ventrální tegmentální areu, ne. accumbens a prefrontální kortex. Mezolimbická dopaminergní dráha je pod částečnou kontrolou glutamátergní transmise. Serotoninergní dráha z nc. raphae moduluje dopaminergní aktivitu ve VTA. VTA je také modulována gabaergní projekcí z předního pallida a  enkafalinergní transmisí s nc. accumbens, cholinergní transmisí z  pedunkolupontinního jádra, glutamátergní transmisí z prefrontálního kortexu. Zvýšená zpětnovazebná gabaergní signalizace zvyšuje výdej DA z VTA, stejně působí serotoninergní transmise, zejména cestou 5HT3 receptoru, cholinergní transmise, zejména cestou nikotinových receptoru, sekrece ghrelinu stimuluje cholinergní transmisí a potažmo opět zvyšuje dopaminergní transmisí v systému odměny.

Chronické užívání a závislost na alkoholu

Chronické užívání vede k up-regulaci NMDA receptoru, zejména v kortexu a  hipokampu,15 zvláště NR2A a NR2B podjednotek receptoru.16 Při chronickém užívání dochází k downregulaci alfa podjednotky GABA-A,17 tím pádem k poklesu GABAergní aktivity při působení alkoholu, což je podkladem tolerance.18 Dysfunkce 5HT3 receptoru může být rizikovým faktorem pro rozvoj užívání alkoholu na počátku. Snížení volního příjmu alkoholu cestou antagonismu na 5HT3 receptorech poukazuje na možný vliv této cesty19 Chronické užívání alkoholu snižuje funkci opioidních μ-receptorů ve striátu a nucleus accumbens.20 Antagonista opioidních receptoru naltrexon snižuje vliv alkoholu na systém odměny a snižuje tak požitek z konzumace alkoholu,21,22 což může být podkladem jeho klinického účinku v udržovací léčbě závislosti na alkoholu.

Odvykací stav, odvykací stav s deliriem, odvykací křeče

Během chronického příjmu alkoholu dochází k neuroadaptaci na jeho přítomnost. Při jeho odnětí jsou příznaky odvykacího syndromu projevem narušení vytvořené rovnováhy za opakované přítomnosti alkoholu v organismu. Závažnost odvykacího stavuje značně variabilní. Možnost odhadu rizikových jedinců pro rozvoj klinicky významného odvykacího syndromu, resp. jeho komplikací, by tak byla zjevným benefitem.

Změny excitačních a inhibičních mechanismů

Po vysazení alkoholu se rozvine excitovaný stav mozku, který se projevuje např. třesem, nebo odvykacími křečemi. Tento stav je výsledkem kombinace zvýšené glutamátergní transmise a alterované gabaergní transmise. Po vysazení či snížení dávek alkoholu vede hyperaktivita NMDA systému k tremoru, anxietě a  křečím,15 během odvykacího stavu vede k neurotoxickému poškození mozku.23 MR spektroskopie opravdu prokázala zvýšení glutamátu v prefrontálním kortexu v  průběhu odvykacího syndromu.24 Změny v podjednotkách GABA-A receptoru vedou k redukci inhibiční aktivity.25 Během odvykacího stavu jsou pak anxieta, křeče a tremor odrazem gabaergní hypofunkce.26, 27 Intermitentní odvykání vede k redukci aspartátu, modifikaci alfa4 podjednotky GABA receptoru, což může vést cestou kindlingu k  hyperexcitaci.28

Hédonická homeostáza

Odvykání od alkoholu vede k hypodopaminergnímu stavu, 29 který se projevuje dysforií, úzkostí, negativním emočním nastavením. Tyto symptomy mohou být potlačeny dodávkou alkoholu. Některé studie však naznačují, že je naopak během odvykacího stavu hyperdopaminergní stav, který může mít souvislost se sníženou GABAergní transmisí. 30 Tento názor je podpořen nálezy zvýšené koncentrace kyseliny homovanilové, což je metabolit dopaminu u pacientů s delirium tremens.31 Dále byla pozorována po vysazení alkoholu vyšší aktivita acetylcholinu ve stejném časovém úseku jako deficit dopaminu.32 Opioidní transmise může ovlivňovat dopaminergní deficit během odvykání.

Noradrenergní systém a vegetativní hyperaktivita

Během odvykacího stavu nacházíme hyperaxcitaci noradrenergních neuronů zvýšenou glutamátergní transmisí a ztrátou noradrenergní autoinhibice vlivem redukovaných alfa2 adrenoreceptorů.33 Noradrenergní hyperfunkce je zodpovědná za tachykardii, hypertenzní reakci, tremor a pocení. Tíže symptomatologie odvykacího stavu souvisí s hladinou uvolněného noradrenalinu.34 Noradrenergní hyperaktivita je periferně i  centrálně, což potvrzuje zvýšená hladina noradrenalinu a jeho metabolitu v likvoru. Hladiny 3-metoxy-4-hydroxyphenylglykolu (MOPEG) v úvodu odvykacího stavu korelují s intenzitou příznaků, jako je insomnie, třes, slabost, zrakové halucinace a zvýšená tenze svalů.35 Vliv na tyto projevy má i deplece magnesia.36

Alkoholový odvykací stav jako stresor

Odvykací stav reprezentuje stres, na který odpovídá organismus sekrecí CRF.37 CRF Rl receptory jsou aktivovány v průběhu odvykacího stavu a vedou k nastartování anxiogenní odpovědi. Uvolnění CRF trvá cca 12 hodin, na rozdíl od zdravých kontrol, u kterých trvá cca 1 h. Nízká dopověďna CRF trvá cca 15 týdnů po ukončení odvykacího stavu.38 Během takovéto hypoaktivity mohou vést zevní faktory principem kindlingu k neurochemické exacerbaci stavu. Akutní odvykací stav je asociován s  hyperkortisolémií a zvýšenou hladinou kortisolu ve slinách. 39

Komplikace odvykacího stavu: delirium, křeče

Opakování odvykacích stavů zvyšuje riziko křečí.40 Generalizované tonicko-klonické křeče v rámci odvykacího stavu jsou spouštěny z  mozkového kmene.41 Zábrana upregulaci NMDA receptoru při chronickém užívání alkoholu zabraňuje v animálním modelu rozvoji odvykacích křečí.42 Akamprosát, který redukuje funkci NMDA, pozitivně ovlivňuje příznaky odvykacího stavu;43 mechanismus jeho účinku je však mnohem komplexnější a ne zcela známý. Dalším důsledkem hyperexcitibility via NMDA je hyperhomocysteinémie, která může indukovat neuronální poškození.44 Hladiny homocysteinu by mohly být dobrým prediktorem křečí a odvykacího stavu jako celku. Kyselina listová snižuje hladinu homocysteinu a mohla by být potenciálním terapeutickým nástrojem.45 Hyperhomocysteinémie indikuje neuronální poškození, mozkovou atrofii, ztrátu neuronů cestou toxicity i apoptózy. Odvykací křeče jsou dále spojovány s rychlým zvýšením alfa4 podjednotky GABA-A receptoru, jež výrazně snižuje inhibiční působení.46 Hladina prolaktinu také koreluje s rizikem odvykacích křečí.47

METABOLISMUS ALKOHOLU V LIDSKÉM TĚLE

Etylalkohol je malá polární molekula rozpustná ve vodě i v tucích. Ke vstřebávání dochází v žaludku, tenkém střevě a tračníku. Po absorpci je ethanol rovnoměrně distribuován do všech tkání, koncentrace ve tkáni odpovídá koncentraci v krvi; 90-98 % se metabolizuje čtyřmi základními metabolickými cestami. Je to přeměna cestou alkoholdehydrogenázy (ADH) na acetaldehyd, není inducibilní, rychlost je limitována vlastním nasycením a  nedostatkem kofaktorů. Je 6 tříd izoenzymů v různých tkáních, aktivita ADH je ovlivněna aktivitou androgenů. Mikrosomální etanol oxidující systém (MEOS) mění alkohol za přítomnosti kyslíku na acetaldehyd, vznikají volné kyslíkové radikály, je inducibilní, součástí enzymů cytochromu P450, je v  endoplazmatickém retikulu, na nasycení ADH se aktivuje. Kataláza (CAT) mění alkohol za přítomnosti peroxidu vodíku na acetaldehyd, aktivita tohoto enzymu je omezena. Aldehyddehydrogenáza (ALDH) oxiduje acetaldehyd na kyselinu octovou. Opět je několik izoenzymů. Disulfiram blokuje tento enzym.

GENETICKÉ PODKLADY INDIVIDUÁLNÍHO RIZIKA

Individuální dispozice k prvním dávkám alkoholu

Reakce na kontakt s alkoholem je individuální, je dána geneticky ovlivněnými biologickými charakteristikami jedince. Alely některých genů kódujících enzymy, receptory atd. vytvářejí u některých jedinců alkohol senzitivní fenotyp. Důležitým faktorem v rozvoji závislosti na alkoholu je například individuální odpověď jedince na alkohol (tzv. level of response). Ta může být jedním z faktorů, které se podílejí na udržení konzumace alkoholu. Byla spojena s krátkou alelou genu pro serotoninový transportér SL-C6A4,48 jednonukleotidovým polymorfismem (SNP) alfa1 podjednotky GABA-A receptoru,49 Ser385 alelou genu pro alfa-6 podjednotku GABA-A receptoru,50 600G alelou genu pro alfa-2 GABA-A receptoru,51 gama 1 podjednotkou GABA-A,52 či s několika SNP OPRM1 genu pro mu opioidní receptor.53 Gen pro NO-syntázu se rovněž podílí na zprostředkování akutního efektu alkoholu.54 Homozygotní jedinci pro rizikovou alelu (AA) SNP polymorfismu rs279871 pro GABRA2 gen vykazují též větší odpověď na stimuly spojené s alkoholem než heterozygotní jedinci.55

Vedle biologických faktorů jsou k nastartování konzumace alkoholu nutné i  psychosociální faktory prostředí. Více rizikoví jsou jedinci s osobnostními charakteristikami, jako je vyšší úroveň vyhledávání nového (novelty seeking), extroverze, impulzivita, neuroticismus, nízké vyhýbání se zranění (harm avoidance). Tyto charakteristikyjsou spojeny s polymorfismy serotoninového transportéru.56 Polymorfismus 5HT transportéru vedoucí k jeho vyšší funkci a  následně snížené serotoninové aktivitě je opravdu spojen s impulzivitou a  sníženou kontrolou u závislých na alkoholu.57

Genetika alkoholismu

Genetické podklady závislosti na alkoholu studovalo množství vazebných i  asociačních studií. Jejich výsledky ukazují na změny genů zapojených do mechanismů účinku alkoholu na organismus.

Změny metabolismu

Variabilita ADH hraje významnou roli v rozvoji závislosti na alkoholu - variabilita genů ADH1B (alely ADH1B*2, ADH1B*3), ADH1C (alela ADH1C*1) vede k produkci vysoce aktivních enzymů, které tak velmi rychle odbourávají alkohol. Nedochází tedy k akumulaci vysokých koncentrací alkoholu, naopak může docházet ke kumulaci acetaldehydu (viz dále) a tak mají tyto alely protektivní vliv na riziko rozvoje závislosti na alkoholu. Analýza ADH polymorfismu v kódujících i nekódujících oblastech genů ukázala asociaci mezi těmito variantami a rizikem rozvoje závislosti na alkoholu v euroamerických populacích.58,59 Frekvence těchto alel se liší geograficky, respektive etnicky. V populaci východní Asie je u alkoholiků ve srovnání se zdravými kontrolami nižší zastoupení vysoce aktivních alel ADH1*B2 a  ADH1C*2.60 ADH1B*2 je asociována u evropské populace s nízkým příjmem alkoholu za den.61 SNP polymorfismy ADH4 jsou také asociovány se závislostí na alkoholu, míra efektu je však výrazně menší než u  ADH1B*2 či ALDH2*2 - viz dále,62 v holandské populaci hraje roli variabilita ADH5.63

ALDH odbourává produkt ADH, tj. acetaldehyd, jehož vysoké hladiny jsou subjektivně nepříjemné. Existuje neaktivní varianta (ALDH2*2), která je vysoce zastoupena zejména v asijských populacích.64 Vede k  hromadění acetaldehydu s rozvojem subjektivně nepříjemných příznaků a tak má tato alela též protektivní efekt. Význam CYP 2E1 roste u chronické expozice alkoholu, kdy může dojít až k lOnásobnému zvýšení jeho katalytické aktivity. CYP 2E1 odbourává jak alkohol, tak acetaldehyd. Jeho varianta (CYP 2E1*1D) byla spojena se zvýšeným rizikem závislosti.65

SNP ACN9 genu, kódujícího protein zapojený do glukoneogeneze a asimilace alkoholu v sacharidy, byl také asociován s rizikem alkoholismu. Gen leží na 7. chromosomu, který je ve vazebných studiích konzistentně spojován se závislostí.66

Dopaminový systém

Vzhledem k tomu, že dopaminergní systém hraje ústřední roli ve zprostředkování účinků alkoholu i v rozvoji závislosti, byl věnován jeho genetice značný zájem.

Dopaminové receptory

Se závislostí na alkohol byla asociována T alela SNP rs686 genu pro D1 receptor (DRD1).67 Polymorfismus DRD2 genu - Taql-A1 - kódujícího D2 receptor je asociován s alkoholismem42 a s rizikem relapsu. 68 Taq-1 polymorfismus pro DRD2 je lokalizován v blízkosti genu ANKK1 (Ankyrin Repeat and Kinase Domain Containign 1) pro kinázu, zasahující do transdukce signálu intracelulárně. Vazebná studie ukázala spojitost s lokusem v oblasti tohoto genu a alkoholismem.69 Změna v aktivitě ANKK1 je potom důvodem asociace mezi DRD2 Taq-1 RFLP a neuropsychiatrickými chorobami, jako je závislost.70

Dopaminový transportér

Dopaminergní neurotransmise je ovlivněna dopaminovým transportérem (DAT). Redukce denzity DAT v mozku hodnocené pomocí SPECT byla nalezena u alkoholiků během periody pití.71 Gen pro DAT 1 je lokalizován na chromosomu 5ql5.3 a obsahuje variabilní počty tandemových repeticí ve 3. intronu.72 V německé populaci byla signifikantně zvýšena alela A9 pro DAT1 u  pacientů alkoholiků s odvykacím stavem.73 Systematické review 18 studií variability počtu tandemových repeticí SLC6A3 ukázalo, že není spojena přímo se závislostí na alkoholu, spíše s komplikacemi odvykacího stavu.74

Dopamin metabolizující enzymy

Dopamin-beta-hydroxyláza - katalyzuje přeměnu dopaminu na noradrenalin, je specificky exprimována v periferních i centrálních buňkách syntezujících noradrenalin. Snížená činnost tohoto enzymu vede k redukci preference alkoholu. V Německé studii byla nalezena korelace mezi nízkou plazmatickou aktivitou tohoto enzymu a alkoholismem, nicméně alely, jejichž projevem je snížení aktivity enzymu, s tímto nekorelovaly75 Překvapivě A alela polymorfismu DbetaH*444G/A lokalizovaná v exonu 2 byla asociována s nízkou plazmatickou aktivitou a alkoholismem.76 Katechol-O-metyltransferáza (COMT) - dopamin je metabolizován na homovanilovou kyselinu pomocí COMT a MAO. Gen pro COMT je lokalizován na chromosomu 22qll.2. Polymorfismus mění aktivitu enzymu. LL alela byla asociována s vyšším týdenním příjmem alkoholu.77 Monoaminooxidáza - A (MAO-A) - lokalizována na chromosomu Xp11. Polymorfismus VNTR ovlivňuje transkripční aktivitu genu. 78 Výsledky asociačních studií jsou nekonzistentní, ty pozitivní jsou spojeny s osobností alkoholiků a s antisociálním chováním.

Další mechanismy spojené s DA transmisí

SNP polymorfismus (rs2836016) v promotorové oblasti genu KCNJ6 pro GIRK2 (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel 2), draslíkový kanál spojený s G-proteinem s inhibičním efektem na dopaminergní tonus byl signifikantně asociován se závislostí na alkoholu,79 interakce tohoto SNP s  mírou psychosociálního stresu byla spojena se závažností rizikového pití u  adolescentů.79

Gabaergní transmise

Asociace genu pro alfa 2 podjednotku GABA-A receptoru (GABRA2) se závislostí na alkoholu byla opakovaně prokázána.46 Nositelé G alely SNP GABRA2 genu (rs279858, rs279826) mají častěji vyjádřené příznaky závislosti, impulzivity navíc i zvýšenou aktivitu inzuly v souvislosti s očekáváním odměny a  ztráty.80 I polymorfismy genů pro rhol a rho2 podjednotky GABA-A receptoru (GABRR1, GABRR2 rs282219) byly asociovány se závislostí na alkoholu.81 Vazebná studie dále upozornila na p raménko 4. chromosomu blízko genu pro betal podjednotku GÁBA receptoru.82 Byla prokázána asociace mezi tímto genem a alkoholismem.83

Glutamátergní systém

U zdravých jedinců s historií alkoholismu v rodině je odpovědna ketamin (inhibitor NMDA) alterována ve srovnání se zdravými kontrolami.84 Variabilní počet sekvencí v regulační oblasti genu GRIN2A pro 2A podjednotku NMDA receptoru byl asociován se závislostí na alkoholu.85 Se závislostí na alkoholu a vegetativním typem odvykacího syndromu byly asociovány též varianty dalších genů pro NMDA receptor, G2108A polymorfismus genu NMDAR1 (podjednotka 1) a  C2664T polymorfismus NMDAR2B (podjednotka 2B).86

NMDA receptory jsou regulovány fosforylací tyrosinkinázou. Asociace závislosti na alkoholu a SNP T137346C v pátém netranslatovaném úseku genu pro tyrosinkinázu byla prokázána.87

Homocystein účinkuje jako agonista na NMDA receptoru a zprostředkovává takto neurotoxický efekt na dopaminergní neurony.88 Enzym MTHFR hraje důležitou roli v metabolismu homocysteinu. Gen pro tento enzym se nachází na chromosomu 1. SNP polymorfismus C677T tohoto genu má vliv na metabolismus homocysteinu.89 T alela tohoto genu byla asociována jaks alkoholismem, taks odvykacími křečemi.90

Opioidní systém

Byl studován gen pro mu opioidní receptor (OPRM1) a jeho asociace s alkoholismem. Pozornost se zaměřila na SNP polymorfismus A118G (rsl799971) a alkoholismus, vliv na zvýšení rizika nebyl v  jedné studii prokázán,91 v novější studii byla G alela častěji přítomná u  adolescentů s rizikovým pitím, kteří také alkohol častěji pili z důvodu zvýšení pozitivních emocí.92 SNP polymorfismus OPRK1 kappa opioidního receptoru byl asociován s alkoholismem.93

Cholinergní systém

S alkoholismem bylo spojeno i q raménko 7. chromosomu, na kterém se nachází CHRM 2 gen kódující muskarinový acetylcholinový receptor typu 2. SNP polymorfismus v intronu 4 a 5 byl signifikantně asociovaný s  alkoholismem.94 Novější studie (u korejské populace) nenalezla spojení se závislostí na alkoholu, spíše s jeho závažností.95

Serotoninergní systém

Polymorfismus genu pro serotoninový transportér je lokalizován na chromosomu 17qll.2. Specifické alely tohoto genu zvyšují riziko alkoholismu hlavně u podskupin pacientů s psychiatrickou komorbiditou a těžkým odvykacím stavem.96 Nicméně v obecné populaci závislých je úloha těchto polymorfismů nejasná.

Neuropeptid Y (NPY)

Hypoaktivita NPY systému může napomoci k nastartování konzumace alkoholu. Existuje nepřímá úměrnost mezi příjmem alkoholu a hladinami NPY. Polymorfismy NPY genu jsou asociovány s odvykacími křečemi a závislostí na alkoholu.97, 98

Další mechanismy

Vrozená hyperaktivita CRF systému může být také v pozadí zvýšeného rizika rozvoje závislosti. Polymorfismy genu pro CRF1 receptor jsou asociovány s  konzumací alkoholu.99 CB1 kanabinoidní receptor kódovaný CNR1 genem může hrát důležitou roli v rozvoji alkoholismu.100 Další látkou, která patří ke stresové odpovědi organismu, je substance P a její neurokininové receptory. Polymorfismy genu pro neurokininový-1 receptor jsou častěji přítomny u závislých na alkoholu.101

Noradrenergní mechanismy jsou také spojené se zvýšeným rizikem závislosti na alkoholu: polymorfismy genu pro transportér noradrenalinu (rs36020, rs36029 SLC6A2 gen) byly signifikantně asociovány se závislostí na alkoholu, polymorfismy genu pro alfa2A adrenergní receptor (rs521674, rs602618 ADRA2A) s  rodinnou anamnézou pro závislost na alkoholu.102

Recentní metaanalýza tří celogenomových studií (genom-wide scans) verifikovala asociaci alkoholismu s PK-NOX2 genem pro transkripční faktor homeobox protein PREP-2 a nalezla další nové lokusy v NRD1 genu pro nardilysin, zapojený v regulaci proliferace a migrace buněk a v genech zatím neznámé funkce KIAA0040 aTHSD7B.103

Genetika komplikací odvykacího stavu

Celogenomová vazebná studie genetických variant, které mají vliv na expresi příznaků odvykacího syndromu, nalezla signifikantní asociaci s 51 SNP, nejvýraznější efekt byl nalezen pro polymorfismus v oblasti blízké genu pro efrin A5 (EFNA5), který je zapojený do pozdních fází vývoje nervového systému, dále pro lysin (K)-specifické demetylázu 4C (KDM4C), která je zapojená do demetylace histonů, a tedy do regulace exprese genetické informace, pro fibrous sheath interagující protein (FSIP2) a několik polymorfismů v oblasti alfa 1 podjednotky GABA-A (GA-BRA1), gama 1 podjednotku GABA-A (GABRG1), gama 3 podjednotku GABA-A receptoru (GABRG3).104 TTTAn polymorfismus genu pro aromatázu (CYP19A1) byl asociován s vysokou mírou cravingu v průběhu odvykacího syndromu,105 podobný vztah byl nalezen pro počet CAG opakování v genu pro androgenní receptor106 a 5HTTLPR polymorfismus. 107 Polymorfismus genu pro 5HT1A receptor byl asociován s tíží odvykacího syndromu, zejména s tíží anxiety, nauzey a bolesti hlavy. 108

Eyer et al.109 se pokusili vytvořit prediktivní model rozvoje křečí nebo deliria v průběhu středně závažného až závažného odvykacího stavu: nejvýznamnějším prediktorem byla anamnéza morfologické leze mozku (odds ratio 6,5 pro křeče a 5,8 pro delirium). Další práce se zaměřily na detekci geneticky mediované vulnerability vůči komplikacím odvykacího stavu.

Alkoholový odvykací stav s křečemi

S rozvojem křečí byly spojeny polymorfismy genu dopaminového transportéru (SLC6A3),110,111 serotoninového transportéru,112 NR1 podjednotky NMDA receptoru,86,113 ENT1 genu kódujícího nukleotidový transportér a regulujícího hladiny adenosinu,114 NPY5R genu kódujícího receptor pro neuropeptid Y,115 genu pro apolipoprotein 3, 116 a jak již bylo zmíněno, polymorfismus C677T genu pro MTHFR. 90

Delirium při odvykacím syndromu

S deliriem byly spojeny polymorfismy genů dopaminového D2 a  D3 receptoru,117 dopaminového transportéru SLC6A3,74 GRIK3 genu pro kainátový glutamátergní receptor, genů pro BDNF a CN1 kanabinoidního receptory.118 Ojedinělá studie ukázala význam interakcí mezi jednotlivými geny pro riziko komplikací odvykacího stavu: interakce polymorfismů genů pro serotoninový transportér (SLC6A4) a D2 receptor (DRD2) byla signifikantně spojená s deliriem, efekt samotných genů nebyl významný.119 Byly nalezeny i protektivní faktory: -141C Del varianta genu D2 receptoru byla spojena s protektivním vlivem na odvykací syndrom.120

ZÁVĚR

Molekulární genetika závislosti na alkoholu je velmi komplexní a suma znalostí se stále dynamicky rozvíjí. Závislost na alkoholu je spojena se změnami genů pro glutamátergní, GABAergní, dopaminové, serotoninové, cholinergní, adrenergní, opioidní, kanabinoidní mechanismy, genů proteinů regulujících stresovou odpověď organismu, genů enzymů metabolizujících alkohol. Tyto změny se na klinické úrovni manifestují poruchami systému odměny, motivačních, hédonických a emočních systémů, inhibičních a excitačních procesů. Ukazuje se, že specifická genetická náchylnost je též v pozadí odvykacího stavu a jeho závažných komplikací.

LITERATURA


Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2013;109(6): 289 -297

Zpět