Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

RISPERIDON V LÉČBĚ HYPERKINETICKÉ PORUCHY/ADHD U DĚTÍ

RISPERIDONE IN THE TREATMENT OF HYPERKINETIC DISORDER/ADHD IN CHILDREN

Ivana Drtílková

Psychiatrická klinika FN Brno a LF MU v Brně

SOUHRN

Drtílková I. Risperidon v léčbě hyperkinetické poruchy / ADHD u dětí

V poslední dekádě došlo k signifikantnímu zvýšení užití psychiatrické medikace u dětí, zejména dopaminových agonistů (stimulancií) a dopaminových antagonistů (antipsychotik) pro léčbu ADHD. Risperidon není registrován pro léčbu ADHD, je schválen k léčbě agresivního chování u dětí. Poruchy chování jsou přítomny u cca 35% dětí s ADHD. Pokud je agresivita závažná, pervasivní a  perzistentní u dětí nebo adolescentů s ADHD, mělo by být zváženo přidání atypického antipsychotika, zejm. risperidonu ke stimulanciu, nebo monoterapie risperidonem.

Klíčová slova: risperidon, metylfenidát, ADHD, děti

SUMMARY

Drtílková I. Risperidone in the treatment of hyperkinetic disorder / ADHD in children

There has been a significant increase in the use of psychiatric medication in children over the last few decades, specifically dopamine agonists (stimulants) and dopamine antagonists (antipsychot-ics) for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Risperidone is not registered for the treatment of ADHD, it is approved for aggressive behaviour in children. Conduct disorder co-exist with ADHD approximately in 35% of children. Where aggression is severe, pervasive and persistent in the child or adolescent with ADHD, it may be justifiable to add in an atypical neuroleptic e.g. risperidone to the stimulant, or monotherapy with risperidone.

Key words: risperidone, methylphenidate, ADHD, children

ÚVOD

Léčba atypickými antipsychotiky (AAP) u dětí a adolescentů se zvyšuje ve všech vyspělých zemích světa, zejména u různých typů behaviorálních poruch, bez ohledu na úzké spektrum oficiálně schválených indikací. Cooper et al.1 uvádějí, že v USA došlo k vzestupu od roku 2005 do roku 2009 až o 114 %, v Evropě je číslo poněkud nižší. V dětském věku jsou antipsychotika nejčastěji používána k  léčbě ADHD (17 %), poruch nálady (16 %), poruch chování (14 %), psychotických poruch (13%) a k léčbě tiků.1

U dětí jsou antipsychotika často užívána dlouhodobě, například McKinney2 v  publikaci z roku 2011 uvádí průměrnou dobu léčby risperidonem u dětí od 1 do 6 let 179 dní, u dětí od 7 do 12 let 334 dní a u mladistvých ve věku 13-18 let 408 dní. I když přibývají rešerše v této oblasti, mechanismus účinku a rizika při dlouhodobé léčbě nejsou dostatečně známé. Medikace AAP u dětí může ovlivnit kognitivní, sociální i tělesný vývoj. Nežádoucí účinky AAP interferují s aktivitami v oblasti výuky, volného času a vztahů s vrstevníky. Experti se domnívají, že široká preskripce antipsychotik u dětí by měla být přehodnocena a pokud možno omezena na schválené indikace, při pečlivém monitoringu nežádoucích účinků.1

Na druhé straně, v řadě zemí jsou oficiálně schválené pediatrické indikace atypických antipsychotik velmi úzké a v praxi se nelze vyhnout užití také v  off label indikacích. V České republice jsou pro děti schválena následující an-tipsychotika: risperidon pro léčbu poruch chování s agresivitou od 5 let v  krátkodobé léčbě do 6 týdnů (do roku 2010 platilo schválení také pro dětský autismus od 5 let); ziprasidon pro léčbu manických nebo smíšených epizod bipolární afektivní poruchy ve věku 10-17 let, tiaprid u dětí od 3 let (kapky) k léčbě těžkých poruch chování a mimovolních pohybů a aripiprazol k léčbě schizofrenie od 15 let.

Studie cílená na preskripci AAP v USA upozorňuje, že i když nejsou důkazy v  podobě kontrolovaných studií, které by doporučovaly léčbu antipsychotiky u  ADHD, zvýšení preskripce souvisí zejména s nadužíváním risperidonu u této diagnózy3.

RISPERIDON U DĚTÍ A BEZPEČNOST LÉČBY

Risperidon je nejčastěji používané AAP v dětské psychiatrii. Vedle schválené indikace pro léčbu poruch chování je užíván off label zejména k léčbě dětských psychotických poruch, tiků a agresivity, která často doprovází poruchy autistického spektra nebo některé typy mentálních retardací. Specifickou, off label indikací je léčba hyperkinetické poruchy chování, kterou uvádějí i  současná vodítka léčby.

Risperidon patří do skupiny serotoninových, dopaminových a alfal adrenergních antagonistů (SDA), se známými nežádoucími účinky, ke kterým patří zejména somnolence, sedace, dyskinéze, akatizie, závratě, úzkost, agitace, nespavost, GIT potíže, hypersalivace, rhinitis, tachykardie, gynekomastie, galaktorea, amenorea, zvýšení jaterních enzymů? Je doporučována opatrnost při kombinaci s léky prodlužujícími QT interval a s inhibitory CYP2D6 (zvýšení hladiny). Rovněž genotyp může ovlivnit toleranci risperidonu.

Pro děti platí zvláštní upozornění dle SPC: sedativní účinek risperidonu u  dětí je nutno monitorovat vzhledem k možnému vlivu na schopnost učit se. Je spojován se středními přírůstky tělesné hmotnosti a BMI. Dlouhodobý vliv na sexuální zrání a růst nebyl plně vyhodnocen. Vzhledem k potenciálnímu vlivu hyperprolaktinémie na růst a sexuální zrání u dětí a mladistvých je vhodné pravidelné klinické posouzení endokrinologického stavu, výšky, hmotnosti, sexuální zralosti, monitorování menstruace a jiných účinků potenciálně spojených s prolaktinem. Také je nutné provádět pravidelná vyšetření extrapyramidových symptomů a jiných poruch hybnosti.4

Pringsheim2 upozorňuje, že děti a adolescenti jsou k nežádoucím účinkům antipsychotik (extrapyramidovým i metabolickým) vnímavější než dospělí. V  dlouhodobých studiích po léčbě risperidonem byl v této populaci přítomen vysoce významný výskyt extrapyramidových příznaků, signifikantní zvýšení váhy a BMI a různě velké zvýšení hladiny prolaktinu. V dlouhodobých studiích (3-6 měsíců) došlo v průměru proti kontrolám ke zvýšení váhy o 5,3 kg, obvodu pasu o 5,1 cm (p < 0,001), zvýšení triglyceridů o 9,74 mg/dl a ke zvýšení prolaktinu o 20,3 ng/mL proti 9,6 ng/mL po placebu (p < 0,00001). K  maximálnímu zvýšení hladiny prolaktinu došlo mezi 1. a 2. měsícem po začátku léčby, od 2. měsíce léčby se hladina prolaktinu postupně snižovala, avšak zůstávala stále signifikantně vyšší ve srovnání s hodnotami před zahájením terapie.

Dle názoru kanadských expertů (CAMESA group), kteří se podíleli na vypracování vodítek bezpečnosti léčby atypickými antipsychotiky u dětí, je doporučována kontrola somatického stavu (výška, váha, BMI, obvod pasu, krevní tlak, neurologické vyšetření) a laboratorních hodnot (glukóza, inzulín, AST, ALT, LDL-C, HDL-C, triglyceridy, TSH, prolaktin) před zahájením terapie a dále ve 3., 6. a 12. měsíci léčby2 První signifikantní změny váhy se objevují u dětí již během prvních 4 týdnů léčby APP, což by mělo být signálem pro včasné preventivní opatření (změna životního stylu, cvičení, strava?), event, změna APP (obézní děti!). Prevalence metabolických abnormalit byla signifikantně vyšší u dětí s nadváhou a obezitou.

Při středně zvýšené hladině prolaktinu bez klinických symptomů je doporučováno opakované sledování hladiny prolaktinu a kontinuální sledování výskytu klinických projevů. Při perzistentní, zvýšené hladině s klinickými symptomy hyperprolaktinémie je vhodné snížit dávky antipsychotika, nebo vyměnit za jiné AAP (např. quetiapin), případně zvážit konzultaci s endokrinologem a  nasazení dopaminergika.

PROBLEMATIKA INDIKACE RISPERIDONU U HYPERKINETICKÉ PORUCHY/ADHD

Risperidon je v běžné praxi velmi často používán (měsíce i roky) při léčbě hyperkinetické poruchy, bez ohledu na to, zda jde o subtyp poruchy pozornosti s hyperaktivitou (nejvíce odpovídající kriteriím pro ADHD dle DSM-IV), nebo subtyp hyperkinetické poruchy chování. Mezi nejčastější sporné důvody vedoucí k nasazení antipsychotika v těchto indikacích patří:

I když některé starší klinické studie uváděly u léčby ADHD vyšší efekt při kombinaci stimulancia s antipsychotiky než samotného stimulancia,5 výsledky novějších studií (o které se opírají vodítka léčby) nepotvrdily specifický efekt antipsychotik u symptomů ADHD. Výjimkou jsou ojedinělé studie, které uvádějí příznivý účinek risperidonu u dětí s některými komorbidními poruchami, například u ADHD s bipolární afektivní poruchou,6 nebo popisují efekt aripiprazolu u ADHD,7 který se však svým parciálním dopaminergním působením odlišuje od typického profilu většiny antipsychotik. Praxe a nedostatek cílených, kontrolovaných studií rovněž nepotvrdily jednoznačně hypotézu o  možném efektu velmi malých dávek antipsychotik u ADHD, které "nestačí" blokovat postsynaptické receptory a působí jen presynapticky (dopaminergně) - tento dvoufázový účinek je popisován zejména u sulpiridu.

"Obliba" kombinované léčby stimulancia s risperidonem pravděpodobně přetrvává z minulých let, kdy nebyl k dispozici atomoxetin a léčba metylfenidátem nebyla vždy u všech dětí s ADHD dostatečně úspěšná (cca 20-30 % nonrespondentů). Monoterapie dopaminergně a stimulačně působícím preparátem selhávala zejména u  dětí s komorbidními úzkostnými poruchami, s tiky nebo problémy se spánkem. Podle současných vodítek léčby by měl být u těchto pacientů lékem první volby atomoxetin, preparát s 24hodinovým, noradrenergním účinkem, který nezhoršuje, v některých případech dokonce zmírňuje uvedenou komorbidní symptomatologii.

Je nesporné, že antipsychotika tlumí agresivitu, která však nepatří k jádrovým symptomům ADHD (poruše pozornosti s hyperaktivitou dle MKN-10). Agresivní projevy však doprovázejí ADHD s komorbidními poruchami chování (což odpovídá hyperkinetické poruše chování dle MKN-10) a v těchto případech patří antipsychotika mezi léčebnou strategii. Existuje shoda autorů zahraničních vodítek léčby ADHD včetně české verze: "Pokud u ADHD s komorbidní poruchou chování stimulancia nejsou účinná, je doporučena kombinace s atypickým antipsychotikem nebo antipsychotikum v monoterapii. Z antipsychotik je doporučován risperidon, který má schválenou indikaci pro léčbu poruch chování u dětí. Dalším krokem by měl být atomoxetin."8

RIZIKA VZNIKU STIMULANT-ANTIPSYCHOTICKÉHO SYNDROMU (SAS)

Při léčbě ADHD s poruchami chování metylfenidátem a risperidonem je třeba mít na paměti, že jde o preparáty s určitým "protichůdným" mechanismem účinku v  dopaminergní oblasti, což s sebou nese rizika některých nežádoucích reakcí při nevhodném postupu léčby. Metyl-fenidát blokuje zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu, zvyšuje jejich vesikulární uvolňování, zvyšuje hladinu dopaminu mezi neurony a působí jako nepřímý dopaminový agonista. Naopak risperidon, který patří do skupiny dopaminových a serotoninových antagonistů, blokuje serotoninové S2 receptory a dopaminové D2 receptory Oba preparáty působí v limbickém systému a kortexu, přičemž risperidon vykazuje nejnižší extrastriatální selektivitu mezi AAP.

V průběhu kombinované léčby, při náhlém nasazování a vysazování těchto preparátů nebo při náhlé změně dávky, bychom měli postupovat velmi citlivě a  pozvolna. Je známo, že při náhlém vysazení antipsychotik nebo převodu na léky s jiným farmakologickým profilem se mohou objevit rebound fenomény (vzplanutí potlačených příznaků), s různými neurovegetativními projevy. V případě dopaminergního rebound fenoménu se může objevit agitovanost, tachykardie, hypertenze, anxieta, insomnie, akatizie nebo dyskinézy, případně i  hypersenzitivní psychóza.9 I když jsou uvedené příznaky popisovány především u  dospělých pacientů, užívajících vysoké dávky antipsychotik, existuje paralela se vznikem nežádoucích reakcí u dětí, při náhlém vysazení a nasazení rozdílně působících preparátů s vlivem na dopamin, nazývaná "Stimulant-Antipsychotic Syndrome (SAS)", se vznikem extrémních hyper- nebo hypodopaminergních stavů. Yanofski10 vysvětluje mechanismus vzniku SAS následovně: antipsychotikum časem vyvolá postsynaptickou up-regulaci dopaminových receptorů a při náhlém vysazení antipsychotika hypersenzitivní dopaminové receptory zvýší hladiny dopaminu. Po přidání dopaminergně působícího stimulancia se tato hladina ještě dále zvýší a může vzniknout hyperdopaminergní stav. V literatuře byla publikována řada kazuistik, které popisují nežádoucí psychické a kinetické reakce u dětí při náhlé změně antipsychotika na metylfenidát nebo amfetamin. Například u sedmiletého chlapce s ADHD byl vysazen risperidon a nasazen metylfenidát (Concerta). Během několika hodin se objevily dyskinézy a bouřlivý psychomotorický neklid.11 Podobně u dalších tří dětí s diagnózou ADHD léčených metylfenidátem a risperidonem vznikla po vysazení risperidonu těžká hyperaktivita a agitovanost.12 Jedná se vlastně o rebound fenomény umocněné nebo superponované přidáním nepřímého dopaminového agonisty.

Jako prevence těchto nežádoucích projevů se doporučuje pomalé vysazování APP, delší zkřížená titrace při převodu z risperidonu na metylfenidát. Rovněž se doporučuje vyhnout se prudké změně dávek při kombinované léčbě rozdílně působícími preparáty s vlivem na dopamin. Yanofski10 upozorňuje, že pokud byl při převodu z risperidonu na metylfenidát vložen delší interval bez léčby, nedošlo k nežádoucí reakci. "Drug-free" interval je doporučen jako prevence nežádoucích účinků. Pokud se objeví nežádoucí kinetické reakce a neklid, je doporučováno přechodné přidání benzodiazepinů, prometazinu, event, propranololu. Při převodu z risperidonu na noradrenergně působící atomoxetin nebyl SAS, který je vázán na dopaminové účinky, popsán. Při kombinované léčbě metylfenidátem a risperidonem je třeba počítat také s tím, že při náhlém vysazení metylfenidátu se naopak mohou zvýraznit nežádoucí účinky risperidonu (sedace, extrapyramidové účinky?).

ZÁVĚR

Risperidon v monoterapii ani kombinace risperidonu s metylfenidátem by neměly být používány u dětí se subtypem poruchy pozornosti s hyperaktivitou / ADHD (F 90.0) s cílem tlumit hyperaktivitu, impulzivitu a póruchu pozornosti nebo jako prostředek k sedaci po odeznění účinku metylfenidátu. Pokud léčba metylfenidátem není dostatečně účinná, v souladu s vodítky léčby ADHD je doporučenou alternativou atomoxetin. Risperidon je indikován pouze u závažné hyperkinetické poruchy chování (F 90.1) s agresivitou, při nedostatečném účinku metylfenidátu - v monoterapii nebo v kombinaci s metylfenidátem. Při převodu z risperidonu na metylfenidát je nutné vyhnout se prudké změně dávek nebo abruptivnímu vysazení risperidonu s následným nasazením vyšších dávek metylfenidátu, které mohou způsobit hyperdopaminergní stav.

Současná literatura upozorňuje na nadužívání risperidonu při léčbě různých behaviorálních poruch u dětí a adolescentů. Je třeba zvažovat rizika dlouhodobé léčby risperidonem zejména u dětí s nadváhou a během léčby je nutné u všech pacientů monitorovat jeho vliv na tělesný stav, metabolismus, na endokrinní a sexuální vývoj.13

LITERATURA

Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2013;109(4): 178 -181

Zpět