Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

původní práce / original article

ISSN 1212-0383

MEMANTIN V LÉČBĚ STŘEDNÍ A TĚŽKÉ DEMENCE U ALZHEIMEROVY NEMOCI
ŠESTIMĚSÍČNÍ OTEVŘENÉ SLEDOVÁNÍ 1001 NEMOCNÝCH. HODNOCENÍ ZÁTĚŽE PEČOVATELŮ A EFEKTIVNOSTI LÉČBY VE SKUPINĚ NEMOCNÝCH SMMSE 18 A 19 BODŮ

MEMANTINE IN THE TREATMENT OF MODERATE TO SEVERE ALZHEIMER'S DISEASE, 6-MONTH OPEN-LABEL OBSERVATION OF 1001 SUBJECTS. THE EVALUATION OF THE BURDEN OF CAREGIVERS AND THE EFFICACY OF TREATMENT IN THE GROUP OF PATIENTS WITH MMSE 18 AND 19 POINTS

Jiří Konrád¹, Richard Hanyš^2,3, Aleš Dvořák³, Eva Rozehnalová^4,5

¹ Psychiatrická léčebna Havlíčkův Brod
² Fakulta humanitních studií UK v Praze
³ Lundbeck Česká republika, s. r. o.
⁴ QED GROUP, a.s.
⁵ Katedra psychologie FF UK v Praze

SOUHRN

Konrád J, Hanyš R, Dvořák A, Rozehnalová E. Memantin v léčbě střední a těžké demence u Alzheimerovy nemoci, šestiměsíční otevřené sledování 1001 nemocných. Hodnocení zátěže pečovatelů a efektivnosti léčby ve skupině nemocných s MMSE 18 a 19 bodů

Cílem sledování bylo ověřit účinnost a bezpečnost přípravku memantin v běžné praxi a dále posoudit i vliv léčby na zátěž pečujících osob a porovnat účinnost léčby ve skupinách nemocných s MMSE 6-17 bodů a s MMSE 18-19 bodů.

Práce uvádí výsledky šestiměsíčního otevřeného sledování léčby 20 mg memantinu u ambulantních pacientů s demencí u AN ve středním a těžkém stadiu. V letech 2007 až 2009 bylo zařazeno 1001 nemocných, sledování dokončilo 949 nemocných (94,8 %). Výsledky Mini-Mental State Examination a testu denních aktivit podle Barthelové se v průběhu sledování statisticky signifikantně zvyšovaly (zlepšení), výsledky modifikovaného neuropsychiatrického dotazníku NPI, škály celkového klinického dojmu a škály zátěže pečovatelů statisticky významně klesaly (zlepšení). Účinnost ve všech uvedených parametrech se nelišila ve skupině se středně těžkou demencí s vyšším MMSE 18-19 bodů od subjektů se vstupními hodnotami MMSE 6-17 bodů. Nežádoucí účinky se vyskytovaly vzácně a byly mírné.

Klíčová slova: Alzheimerova nemoc střední a těžká, demence, memantin, neuropsychiatrické příznaky, otevřené sledování, zátěž pečovatelů

SUMMARY

Konrád J, Hanyš R, Dvořák A, Rozehnalová E. Memantine in the Treatment of Moderate to Severe Alzheimer's Disease, 6-month open-label observation of 1001 subjects. The evaluation of the Burden of Caregivers and the Efficacy of Treatment in the Group of Patients with MMSE 18 and 19 points

The objective of the observation was to confirm the efficacy and safety of memantine in daily use, to evaluate the burden of caregivers and to compare the efficacy of treatment in the groups of patients with MMSE 6 to 17 points and with MMSE 18 to 19 points. The paper demonstrates results of 6-months open-label observation with memantine 20 mg in outpatients with moderate to severe dementia in Alzheimer's disease. During the years 2007 to 2009 1001 patients at baseline and 949 (94,8%) at final visit were observed. The results of Mini-Mental State Examination and Barthel Activities of Daily Living scale rised significantly (improvement), the results of modified Neuropsychiatric Inventory, Clinical Global Impression scale and caregiver´s burden scale declined significantly (improvement) during the observation. The efficacy in all listed variables did not vary in the group with moderate dementia with higher MMSE score of 18 to 19 points from the the study population with MMSE score 6 to 17 points at baseline. Side effects occured very rare and were mild.

Key words: Alzheimer's disease moderate and severe, caregivers burden, dementia, memantin, neuropsychiatric symptoms, open-label observation

ÚVOD

Memantin je parciální, nekompetitivní, napěťově závislý antagonista receptoru excitačních aminokyselin typu N-metyl D-aspartát (NMDA) se střední afinitou a s rychlou on-off kinetikou. Předpokládá se jeho neuroprotektivní působení snižováním influxu kalcia do buněk (brání apoptóze) a zlepšení mechanismu dlouhodobé potenciace v procesu učení a paměti.¹ Randomizované kontrolované studie s memantinem prokázaly u nemocných se střední a těžkou demencí u Alzheimerovy nemoci (AN) významné zlepšení oproti placebu v celkových klinických ukazatelích i ve škálách pro kognitivní funkce, denní aktivity a behaviorální příznaky a velmi dobrou toleranci léčby. Střední a těžká demence u AN byla pro tyto účely vymezena výsledkem v kognitivní škále Mini-Mental State Examination² (MMSE) méně než 20 bodů.^{3, 4, 5,
6} Bylo prokázáno i synergické působení memantinu a inhibitorů cholinesteráz.^{7, 8} Memantin byl posuzován rovněž v extenzích dvojitě slepých studií^9,10 i v otevřených naturalistických sledováních,^{11, 12, 13} která přinesla i informace o dlouhodobé účinnosti a vysoké bezpečnosti preparátu v klinické praxi. V České republice již proběhla otevřená sledování pacientů s demencí u AN léčených memantinem, 18týdenníu a 32týdenní.¹³ Obě sledování ověřila účinnost a bezpečnost memantinu v denní praxi. Prezentovaná práce navazuje na tato sdělení. Předkládá výsledky sledování většího počtu pacientů a přináší navíc hodnocení zátěže pečovatelů a srovnání účinnosti léčby u skupiny pacientů s vyšším skóre MMSE od 18 do 19 bodů s ostatními subjekty souboru s MMSE 6-17 bodů.

MATERIÁL A METODIKA

Do šestiměsíčního klinického sledování byli v letech 2007-2009 zařazeni pacienti psychiatrických a neurologických ambulancí v České republice trpící střední až těžkou formou demence u AN (MMSE 6-19 bodů). Do vyhodnocení bylo zařazeno 1001 nemocných s klinickou diagnózou Alzheimerovy nemoci, kteří splnili kritéria pro zařazení. Sledování dokončilo 949 nemocných (94,8 %). Diagnóza AN byla stanovena na základě anamnézy, klinického obrazu a orientačního neurologického vyšetření. Doporučeno bylo zobrazovací vyšetření mozku metodou CT nebo MRI, eventuálně klinické neurologické vyšetření či EEG, k vyloučení jiné nitrolební patologie. Memantin byl titrován po týdnu po 5 mg do dávky 20 mg na den od 4. týdne sledování. Průběh sledování a plán kontrol a vyšetření je uveden v tab. 1. Celkový klinický dojem hodnotil lékař pomocí škály Clinical Global Impression - Severity (CGI-S)14 a Clinical Global Impression - Change (CGI-C).¹⁴ Kognice byla hodnocena testem MMSE, ² zvládání základních denních aktivit testem Activities of Daily Living (ADL) dle Barthelové,¹⁵ frekvence a závažnost neuropsychiatrických příznaků u demence pomocí zjednodušeného testu Neuropsychiatric Inventory (NPI).¹⁶ Navíc proti předešlým sledováním byla hodnocena i zátěž pečovatelů (ZP) pomocí zkrácené modifikované škály "Zarit Burden Interview"¹⁷ (tab. 2), která je v lékových studiích užívána poměrně často.

Zdrojem informací byla osoba pečující o pacienta. Snášenlivost léčby byla hodnocena pomocí sledování nežádoucích účinků (NÚ) a důvodů předčasného ukončení sledování. Hodnocení byla provedena na začátku sledování (baseline) a při 2., 3. a 4. kontrole po 2, 4 a 6 měsících. Při 1. kontrole, 1 měsíc po dokončení titrace memantinu, byly sledovány pouze nežádoucí účinky a přidružená medikace (tab. 1).

Výsledky byly zpracovány pomocí párového T-testu a analýzy rozptylu pro zjištění celkové změny. U výsledků testů jsou uváděny p-hodnoty dosažené hladiny statistické významnosti. Pro posuzování statistické významnosti byla použita standardní testovací hladina p = 0,05.

Pro jednotlivé statistické metody byla použita jen data subjektů, které dokončily celé sledování a měly u všech kontrol uvedeny hodnoty k dané hlavní škále (N).

Chybějící data nebyla uměle nahrazována.

VÝSLEDKY

Popis sledované populace: V analyzovaném souboru bylo více žen než mužů (64 % ku 36 %). Více než 80 % pacientů bylo ve věkovém rozmezí 71-90 let, průměrný věk pacientů byl 78,4 roku (tab. 3). Téměř 70 % pacientů mělo výsledek vstupního MMSE mezi 12 a 17 body (tab. 4).

U všech hlavních sledovaných škál bylo v průběhu léčby zaznamenáno signifikantní statisticky významné zlepšení (p < 0,001) zdravotního stavu pacienta. Výsledky jsou uvedeny v grafech - MMSE (graf 1), ADL (graf 2), NPI (graf 3; tab. 5), CGIS (graf 4), CGIC (graf 5) a škála zátěže pacienta (graf 6). Pouze ve škále ADL již nedošlo ke statisticky významnému zlepšení mezi kontrolami 3 a 4 (graf 2). Signifikantní zlepšení bylo nalezeno také u všech subškál NPI (p< 0,001; tab. 5).

Byla provedena také analýza závislosti úspěšnosti léčby na vstupní hodnotě škály MMSE, se kterou pacienti vstupovali do studie. Byla porovnávána skupina pacientů se vstupním MMSE 6-17 bodů a skupina pacientů se vstupním MMSE 18-19 bodů. Rozmezí vstupního skóre MMSE 6-17 bodů bylo zvoleno z důvodu, že právě v tomto rozsahu hradí léčbu memantinem zdravotní pojišťovny v České republice, a rozmezí vstupního MMSE 18-19 bodů proto, že tato skupina pacientů v rámci Evropy spadá do indikačního rozmezí memantinu pro léčbu Alzheimerovy choroby, ale v ČR do srpna 2011 z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazena nebyla. Jako kritérium pro stanovení úspěšnosti léčby byl stanoven rozdíl mezi hodnotami zjištěnými u 3. kontroly a vstupním vyšetřením. 3. kontrola byla provedena po 4 měsících od zahájení léčby, což je doba blízká intervalu, který pro hodnocení účinnosti terapie požadují právě zdravotní pojišťovny v rámci revize pokračování hrazení terapie memantinem z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Při hodnocení závislosti úspěšnosti léčby na vstupní hodnotě škály MMSE bylo zjištěno, že neexistuje statisticky významný rozdíl v úspěšnosti léčby pacientů se vstupním MMSE 18 až 19 bodů a pacientů se vstupním MMSE 6 až 17 bodů, což bylo potvrzeno na škálách MMSE (p = 0,434; graf 7), NPI (p = 0,196; graf 8) i CGI (p = 0,118).

V průběhu sledování ukončilo léčbu 5,2 % pacientů. U 3,9 % pacientů byl o tomto ukončení veden záznam. Nejčastějšími důvody pro ukončení léčby byly progrese základního onemocnění (Alzheimerova nemoc), nežádoucí účinky léku a změna lékaře, bydliště nebo léčebného zařízení. Pacienti, kteří ukončili léčbu, se od ostatních pacientů nelišili ani v pohlaví, ani v průměrném věku. Co se týče hlavních sledovaných škál, nebyl nalezen statisticky významný rozdíl ve vstupních hodnotách škál ADL, NPI ani ZR Pacienti, kteří ukončili léčbu, měli nižší vstupní hodnoty MMSE (p = 0,043) a vyšší vstupní hodnoty CGI (p < 0,001) než pacienti, kteří léčbu dokončili.

Výskyt nežádoucích účinků byl vzácný. Nejvíce nežádoucích účinků bylo zaznamenáno při první kontrole, a to v 9 případech (0,9 %). Nejméně jich bylo uvedeno ve čtvrté kontrole, kde byl zmíněn jen jeden (0,1 %). Nejčastěji uváděný nežádoucí účinek byla zvýšená agitovanost pacienta, dále byla uváděna bolest hlavy, zvýšený neklid pacienta, nausea. Žádné závažné nežádoucí účinky nebyly ve sledování užívání přípravku zaznamenány.

DISKUSE

Toto otevřené sledování opět potvrdilo podobně jako předchozí práce účinnost a bezpečnost memantinu v indikaci léčby střední až těžké demence u AN v běžné klinické praxi. Výskyt nežádoucích účinků byl minimální. Pokud se nežádoucí účinky vyskytly, nevedly k předčasnému ukončení sledování.

Kromě mírného zlepšení v kognitivním výkonu měřeném škálou MMSE a mírného zlepšení ve výkonu denních aktivit ve škále podle Barthelové je významné zopakování výrazného poklesu výskytu neuropsychiatrických příznaků (modifikovaná škála NPI), podobně jako tomu bylo v předchozím sledování. Tento léčebný efekt má praktický význam pro oddálení institucionalizace nemocných a pro snížení zátěže pečovatelů. Toto se projevilo i ve výsledcích poklesem skóre v testu zátěže pečovatelů. Snížení zátěže pečovatelů má významný vliv na zdravotní stav jich samotných i na kvalitu jejich života.²⁰ Ve všech použitých škálách došlo ke zlepšení mezi jednotlivými kontrolami od baseline po kontrolu 3 po 3 měsících. Velmi důležitým výsledkem sledování je zjištění stabilizace stavu i po dalších 2 měsících ve všech sledovaných parametrech.

Sledování ukázalo také účinnost memantinu ve skupině nemocných se vstupním MMSE 18 a 19 srovnatelnou s nemocnými s těžším kognitivním postižením, podobně jako randomizované studie.⁶ To umožňuje podávat memantin širšímu spektru nemocných.

Celkově nízký počet hlášených nežádoucích účinků je částečně důsledkem metodiky sběru dat, ale i velmi dobré tolerance léku. Lékaři pravděpodobně nehlásili přítomnost mnoha běžných somatických příznaků u dementních pacientů, ale registrovali pouze významnější nové změny zdravotního stavu. Počet předčasných ukončení nevybočuje z podobných již provedených sledování.

ZÁVĚR

Sledování potvrdilo účinnost a vysokou bezpečnost dlouhodobého podávání memantinu. Výsledky potvrzují účinnost léčby memantinem ve všech základních parametrech demence u Alzheimerovy nemoci - v oblasti kognice, denních aktivit, celkového dojmu i neuropsychiatrických příznaků. Výrazné zlepšení v NPI u položek bludy, agitovanost, deprese, úzkost, iritabilita a noční poruchy chování potvrzuje pozorování z dvojitě slepých studií,^{8, 18, 19} usnadňuje práci pečovatelů a snižuje riziko nutnosti institucionalizace. Snížení zátěže pečovatelů bylo potvrzeno pomocí zkrácené modifikované škály "Zarit Burden Interview".¹⁷

Zvlášť cenné je potvrzení účinnosti i u nemocných s lehčím postižením kognice (vstupní MMSE 18 a 19), které bylo zjištěno již metaanalýzou studií s memantinem a dává další argumenty k rozšíření indikačního rozmezí memantinu pro léčbu Alzheimerovy choroby i na lehčí stadia demence, než tomu bylo dosud.⁶

Výsledky tohoto otevřeného sledování přinášejí další doklad o klinicky významném a dlouhodobém přínosu memantinu pro nemocné se středně těžkou až těžkou AN. Tyto účinky pozitivně ovlivňují kvalitu života pacientů i pečovatelů.

Sběr i analýza dat byly podpořeny firmou Lundbeck Česká republika, s. r. o. Statistické zpracování dat provedla firma QED GROUP, a. s. Autoři děkují všem lékařům, kteří se podíleli na sběru dat.

LITERATURA

1. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist - a review of preclinical data. Neuropharmacology 1999; 38: 735-767.
2. Folstein M, Folstein S, McHugh P. Mini mental state: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research 1975; 12, 189-198.
3. Bullock R. Efficacy and safety of memantine in moderate-to-severe Alzheimer disease: the evidence to date. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006 Jan-Mar; 20 (1) : 23-29.
4. Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2003 Apr 3; 348 (14): 1333-1341.
5. Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiatryl999; 14(2): 135-146.
6. Winblad B, Jones RW, Wirth Y, Stoffler A, Mobius HJ. Memantine in moderate to severe Alzheimer's disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 20-27.
7. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291 (3) : 317-324.
8. Cummings JL, Schneider E, Tariot PN, Graham SM. Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology 2006 Jul 11; 67 (1): 57-63.
9. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmidt F, Ferris S, Mobius HJ. A 24-Week Open-Label Extension Study of Memantine in Moderate to Severe Alzheimer Disease. Arch Neurol 2006; 63: 49-54.
10. Ott BR, Blake LM, Kagan E, Resnick M. Open label, multicenter, 28-week extension study of the safety and tolerability of memantine in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. J Neurol 2007 Mar; 254 (3): 351-358.
11. Jirák R, Souček R. Hodnocení účinku memantinu u pacientů trpících demencí. Otevřené klinické sledování. Psychiatrie 2006; 10 (2): 74-80.
12. Calabrese P, Essner U, Forstl H. Memantine (Ebixa) in clinical practice - results of an observational study. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24 (2): 111-117.
13. Konrád J. 32týdenní otevřené sledování účinnosti a bezpečnosti memantinu u nemocných s demencí u Alzheimerovy nemoci. Psychiatrie 2008; 12 (3): 131-133.
14. National Institute of Mental Health. 028 CGI. Clinical Global Impressions. In: Guy W, editor. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: National Institute of Mental Health; 1976, 217-222.
15. Mahoney FI, Barthel DW Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J 1965; 14: 61-65.
16. Cummings JL, Mega M, Gray K et al. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psycho-pathology in dementia. Neurology 1994; 44:2308-2314.
17. Zarit SH, Reever K, Bach-Peterson J: The Burden Interview. Gerontologist 1980; 20: 649-655.
18. Gauthier S, Wirth Y, Möbius HJ. Effects of memantine on behavioural symptoms in Alzheimer's disease patients: an analysis of the Neuropsychiatric Inventory (NPI) data of two randomised, controlled studies. Int J Geriatr Psychiatry 2005 May; 20 (5): 459-464.
19. Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis. Int J Geriatr Psychiatry 2008 May; 23 (5): 537-545.
20. Schölzel-Dorenbos CJ, Draskovic I, Vernooij-Dassen MJ, Olde Rikkert MG: Quality of life and burden of spouses of Alzheimer disease patients. Alzheimer Dis Assoc Disord 2009 Apr-Jun; 23 (2): 171-177.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2011;107(5): 257 -262

Zpět