Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

• AKTUÁLNÍ ČÍSLO
• ARCHIV
• VYHLEDÁVÁNÍ
• PERIODIKUM
• REDAKČNÍ RADA
• PŘEDPLATNÉ
• INZERCE
• AKTUALIZOVANÉ
  POKYNY
  PRO AUTORY

• ISSN 1212-0383

• © Česká a Slovenská psychiatrie 2024
• © Galén 2024

• Úvodní strana
• Webmaster
• Provozovatel
  webu

VZTAH CIRKADIÁNNÍCH A SOCIÁLNÍCH RYTMŮ K PORUCHÁM NÁLADY

CIRCADIAN, SOCIAL RHYTHMS AND MOOD DISORDERS

---

ÚVOD

Lidský organismus, podobně jako ostatní živé organismy, vykazuje cyklické změny ve svých funkcích. K nejdůležitějším cyklickým změnám patří rytmy cirkadiánní, tj. zhruba denní, které jsou koordinovány biologickými hodinami uloženými ve dvou suprachiasmatických (SCN) jádrech hypothalamu a které určují tzv. genetický cirkadiánní profil.¹ Mezi cirkadiánní rytmy řadíme např. rytmus střídání spánku a bdění, rytmy v tělesné teplotě, v tvorbě a uvolňování hormonů, v aktivitě enzymů, či v "zapínání" a "vypínání" různých genů. Biologické hodiny jsou synchronizovány s 24hodinovým dnem převážně světlou periodou dne. Jejich podstatou je vícenásobně jištěný systém negativních a  pozitivních transkripčně-translačních smyček hodinových genů. Hodinové geny a  stovky dalších genů nejsou zapínány rytmicky jen v SCN v mozku, ale i v periferních orgánech. Mluvíme o celém časovém systému organismu koordinovaném z SCN.² Tomuto systému dominuje epifýza a její hormon melatonin. Vysoce citlivé receptory pro melatonin se vyskytují na více místech mozku a různých orgánů, ale jedna z nejvyšších hustot těchto receptorů se nachází právě v SCN. Produkce melatoninu je nízká během dne a maximální v noci, večerní nárůst v  syntéze melatoninu je považován za nejspolehlivější indikátor cirkadiánního časování.³ V přírodě délka melatoninového signálu udává délku dne, tj. roční období. U člověka melatonin nastavuje biologické hodiny, zlepšuje kvalitu spánku, snižuje tělesnou teplotu, posiluje časový systém, ale také potlačuje invazivnost nádorových buněk karcinomu prsu a ve farmakologických dávkách působí jako silný antioxidant. Vztah mezi funkcí melatoninu a depresí byl opakovaně a dlouhodobě studován a ukázalo se, že abnormality v sekreci melatoninu nezávisí na závažnosti depresivní poruchy.⁴

Vnitřní biologické hodiny umožňují živým tvorům získat nezávislost ve vztahu k  času. Časová organizace daných biologických funkcí může být narušena v  závislosti na astronomickém čase nebo v závislosti na jiných biologických funkcích. Existují též vnější podmínky, které ovlivňují biologické hodiny. Časová organizace je komplexní a je pravděpodobné, že řada psychiatrických poruch zahrnuje primární nebo sekundární změny v biologických hodinách: sezónní afektivní poruchy, premenstruační syndrom, jet lag, volně běžící rytmy a některé specifické poruchy spánku.

Fyziologické mechanismy v živých organismech mají různé trvání a oscilační frekvence, od nanosekundových změn v membránách iontových kanálů nebo enzymatických reakcích a syntéze proteinů, k EEG nebo EKG vlnám, k  ultradiánním rytmům, trvajícím několik minut nebo hodin, k dlouhým cirkadiánním rytmům až k cyklům trvajícím měsíce, roční období, rok a více.^{5,6, 7}

CIRKADIÁNNÍ RYTMY, ZEITGEBERY - ZÁKLADNÍ FAKTA

Termín cirkadiánní rytmy pochází z latinského "circa", což znamená "okolo", a  "die", což je "den" a tvoří základ nejrůznějších biologických, fyziologických nebo behaviorálních proměnných, které jsou charakterizovány svou periodou (perioda je časový interval mezi dvěma identickými fenomény; konstantně je 24 hodin), amplitudou a fází (ty se mohou lišit). Cirkadiánní rytmy jsou generovány zevnitř pod vlivem vnitřních pacemakerů (biologických hodin) a  synchronizovány vnějšími podněty, které mají také 24hodinovou periodu a  nazývají se synchronizátory, časovače neboli zeitgebery.⁸

Hlavní hodiny, nacházející se v SCN a fungující prostřednictvím nervových (sítnice - retinohypothalamický trakt - epifýza - SCN) a endokrinních drah (endogenní melatoninergní dráha - melatonin syntetizovaný epifýzou), regulují načasování většiny, resp. všech cirkadiánních rytmů. To vede k uspořádání vnitřního stavu, který se předvídatelným způsobem během dne mění. SCN může fungovat autonomně, bez vnějších spouštěčů ("tzv. free running state"), ale i  pod jejich vlivem. Mezi hlavní vnější zeitgebery patří světlo/tma, proto jsou cirkadiánní rytmy člověka závislé na synchronizaci cirkadiánního cyklu vnitřních hodin organismu s cyklem střídání dne a noci. Jako další důležité vnější synchronizátory jsou popisovány sociální podněty a tělesná aktivita. Cirkadiánní rytmy generované zevnitř endogenními oscilátory (řízenými geneticky) jsou spouštěny a synchronizovány převážně vnějšími podněty. Navenek se projevují jako např. cyklus spánek/bdění a hrají významnou roli v udržování homeostázy Výrazné vnější stresory (např. somatické onemocnění, trauma či jiné nepříznivé psychosociální faktory) mohou vést k desynchronizaci cirkadiánní rytmicity.⁹

STRESOVÉ ŽIVOTNÍ UDÁLOSTI, SOCIÁLNÍ RYTMY A PORUCHY NÁLADY

Již studie Ehlerse, Franka a Kupfera z roku 1988 naznačila, že depresivní epizody se objevují jako následek životních událostí, které narušují sociální zeitgebery a následně pak sociální a biologické rytmy.⁹ V souvislosti s touto teorií narušení rytmů dochází pak k ovlivnění tělesných symptomů, např. spánku, což může u citlivých jedinců vést k rozvoji depresivní epizody. Tato teorie je částečně též odvozena od známých faktů, že depresivní nemocní mají nepravidelné biologické rytmy, jako jsou cyklus spánek-bdění, tělesná teplota, rytmus kortizolu nebo melatoninu¹⁰ (obr. 1).

Existuje mnoho studií dokládajících narušení biologických cirkadiánních rytmů u depresivních nemocných. Jedná se o fázi posunu v plazmatických koncentracích kortizolu, noradrenalinu a prolaktinu, nepravidelnou sekreci kortizolu, změnu v normální cirkadiánní sekreci interleukinu-6.⁶ Je prokázáno, že u zdravých osob, které vykonávají běžné denní aktivity (běžné denní aktivity = základní sociální zeigebery), tyto ovlivňují např. sekreci kortizolu, zatímco u  depresivních nemocných je tento vztah narušen nebo zcela chybí.¹¹

Dohrenwend v roce 1981 naznačil, že stresové životní události ("stressfull life events", SLE) mohou spouštět afektivní poruchy, pouze pokud se jedná o  události současné, proběhlé v nedávné době (např. akutní úmrtí příbuzného či přítele), na rozdíl od těch, které se udaly v dětství nebo před mnoha lety. Dříve, v minulosti prožité události jsou již zahrnuty do osobního stylu, kognitivní vulnerability a jejich dopad byl tzv. "internalizován" (vzat za vlastní).¹²

Pojem sociální zeitgeber je odvozen od sociálního kontaktu s ostatními lidmi, ale patří mezi ně i pravidelné aktivity (např. dojíždění za prací, stravování, sledování televize, čas uléhání ke spaní).¹³ Sociální rytmy každého člověka jsou dány frekvencí a pravidelností denních aktivit a sociálními kontakty spojenými s těmito aktivitami.¹⁴ Jejich načasování (čas vstávání, stravování během dne) přispívá ke stabilitě denního režimu a vytvoření sociálních rytmů. Jako sociální zeitgeber je označena aktivita, která během dne trvá průměrně 45 minut, a pravidelnost sociálních rytmů je definována počtem těchto aktivit, které se vyskytují tři- a vícekrát během jednoho týdne (rozmezí 0 až 17 aktivit).¹³

Změny v denních aktivitách a sociálních kontaktech nebo i např. déletrvající cestování vedou ke změnám v biologických rytmech.¹¹ Stetler ve své studii¹¹ hodnotil denní kolísání plazmatické koncentrace kortizolu u skupiny nemocných trpících depresivní poruchou ve srovnání se stejně velkou kontrolní skupinou bez přítomnosti této poruchy. Podobně jako v předchozích studiích byl zjištěn pokles plazmatických koncentrací kortizolu v kontrolní skupině bez přítomnosti depresivní symptomatiky ve dnech, kdy měli tito účastníci více pravidelných aktivit.^15,16 Tento nález se však netýkal probandů trpících depresivní symptomatikou. Kontrolní skupina kromě výše zmíněného vykazovala také statisticky signifikantně vyšší míru poklesu plazmatických koncentrací kortizolu k normě v případě, že sledované osoby sdílely více pravidelných aktivit s jinými osobami, než u těch osob, které absolvovaly sdílených aktivit méně. Z toho vyplývá, že pravidelné aktivity prováděné společně s jinými osobami představují významný faktor ovlivňující cirkadiánní rytmus sekrece kortizolu, což bylo podpořeno i faktem, že pravidelné aktivity, avšak nesdílené s jinými osobami, neovlivňují diurnální změny plazmatických koncentrací kortizolu ani v jedné skupině.¹¹ Tato studie je konzistentní s  předchozími nálezy, které ukázaly, že u zdravých jedinců jsou sociální zeitgebery a sociální rytmy spojeny s jejich rytmy biologickými. U pacientů trpících unipolarní depresivní poruchou toto propojení chybí. Je možné, že biologické abnormality ve vnitřních hodinách u depresivních nemocných znemožňují vliv sociálních synchronizátorů.¹⁷ Absence spojení sociálních zeitgeberů a cirkadiánní rytmicity u unipolárních depresivních nemocných v  Stetlerově studii¹¹ odporuje evidencím o teorii sociálních zeitgeberů v  etiopatogenezi depresivní poruchy, podle kterých nepravidelnosti (ztráta či úplné chyběni) sociálních zeitgeberů vedou k narušení biologických rytmů a  rozvoji klinicky vyjádřených depresivních symptomů⁹ (obr. 1).

Dalším možným vysvětlením Stetlerova závěru je fakt, že depresivní nemocní potřebují více zeitgeberů nebo působení silnějších sociálních podnětů než jedinci depresivní poruchou netrpící k tomu, aby došlo k ovlivnění jejich abnormálních biologických rytmů. Tato tzv. "teorie oslabení" (attenuation theory) naznačuje, že depresivní symptomy mohou souviset se silou cirkadiánní rytmicity (měřeno amplitudami jejích fází stejně jako přesností cirkadiánních rytmů).¹⁸ Předběžné údaje dokazují, že depresivní nemocní mají cirkadiánní rytmy slabší intenzity než nedepresivní jedinci.¹⁹ Toto vysvětlení je v  souladu s teorií uvedenou v obr. 1. Závažnost narušení cirkadiánních rytmů je jednak důsledkem "síly" zeitgeberů ovlivnit rytmus (teorie sociálních zeitgeberů nebo teorie zevních spouštěčů) a jednak i důsledkem biologické abnormality pacemakeru ve smyslu jeho oslabené odpovědi na vnější podněty (teorie vnitřních spouštěčů).

Podle teorie sociálních zeitgeberů stojí stresové životní události na začátku řetězce procesů, které vedou k rozvoji depresivních epizod.^9,20 Existují však i další teorie, které se též pokoušejí vysvětlit vztah SLE k depresivním poruchám.^21,22 Vztahem SLE, jako sociálních zeitgeberů, zřejmým narušením sociálních rytmů a vznikem a rozvojem depresivní poruchy se zabývá celá řada dalších studií ^{23,24,25,26 aj}.

Malkoff-Schwartz et al. též zjistili, že u pacientů trpících bipolární afektivní poruchou byla dvakrát vyšší míra asociace mezi narušením sociálních rytmů a výskytem manických epizod než výskytem epizod depresivních.^25,26 Jedním z možných vysvětlení je, že depresivní nálada a s ní spojené symptomy jsou dány více abnormalitou vnitřního pacemakeru (tzv. hypotéza vnitřního spouštěče), a proto narušení sociálních rytmů neovlivňuje depresivní symptomy, zatímco manické symptomy jsou spojeny více s narušením sociálních zeitgeberů (jak dokládá teorie sociálních zeitgeberů, obr. 1).

KLINICKÉ VYUŽITÍ TEORIE SOCIÁLNÍCH ZEITGEBERŮ A NOVÉ FARMAKOLOGICKÉ PŘÍSTUPY V LÉČBĚ PORUCH NÁLADY

Jednou z klinických implikací teorie sociálních spouštěčů v léčbě poruch nálady je interpersonální terapie a terapie sociálních rytmů (IPSRT), která byla specificky vytvořena za účelem udržení pravidelných denních rytmů, rozpoznání a managementu potenciálních faktorů, které tyto rytmy narušují.²⁷ Interpersonální terapie se věnuje především současným interpersonálním vztahům jako zdroji potíží pacienta. Vede pacienta k objevení a pochopení souvislostí mezi jeho symptomy a interpersonálními vztahy a následně pak k poznání, jak se na problémových, konfliktních nebo frustrujících interpersonálních vztazích sám podílí svými vlastními postoji a reakcemi. Důležité je také získání vhledu na vlastní způsob prožívání a chování včetně analýzy, jaké vyvolává odvetné reakce okolí, které poté zdánlivě potvrzují nesprávné předpoklady. Takovéto poznání označujeme jako interpersonální náhled a hlavním předmětem činnosti IPSRT je poznávací, emoční a nácviková práce s interpersonálními vztahy.²⁸ Terapie sociálních rytmů ji pak doplňuje nastavením a udržením pravidelných denních aktivit a rytmů včetně zaměření se na pravidelnější životní styl.

Dalším zřejmým klinickým výstupem z teorie sociálních spouštěčů v etiologii depresivních poruch je uvědomění si důležitosti denního režimu depresivních nemocných, a to nejen v době remise, v jejich běžném domácím a pracovním prostředí, ale i za hospitalizace v psychiatrických lůžkových zařízeních. Nejen pravidelné sociální interakce s ostatními spolupacienty a ošetřujícím personálem, ale i pravidelný budíček/večerka, stravování, podpůrné aktivity v  rámci léčebného procesu (např. tělocvik aj.), to vše se nikoliv nevýznamnou měrou podílí na terapeutickém procesu a procesu úzdravy pozitivním zásahem do sociálních rytmů. Budeme-li mít tyto skutečnosti na paměti, bezpochyby přispějeme k rychlejšímu dosažení remise a podpory účinnosti nezbytných psychofarmak. V současné praxi je stále slepým místem zvládání stresorů, stejně jako jejich objektivizace. Jejich včasné rozpoznání a zvládání by mohly vést k zabránění narušení sociálních rytmů a minimalizaci potenciálních rizikových faktorů pro rozvoj afektivních poruch. Nejen cílená interpersonální terapie, terapie sociálních rytmů, pravidelný denní režim, dostatečná síť sociálních kontaktů, ale stejně tak i včasný screening stresorů, práce s nimi a jejich psychoterapeutické zvládnutí by měly být nedílnou součástí léčby afektivních poruch.

Alterace cirkadiánních rytmů jsou u depresivních stavů nezpochybnitelné, a to jak z pohledu biologického, tak i z pohledu klinického. Pacienti trpící depresivní epizodou vykazují depresivní náladu, poruchy spánku a zhoršené fungování během dne. Tyto stěžejní symptomy deprese byly dány do souvislosti s  narušenou cirkadiánní rytmicitou, která by mohla hrát klíčovou roli v  etiologii a léčbě tohoto onemocnění. Nové pohledy na depresivní onemocnění vedou k hypotéze, že právě v obnově cirkadiánních rytmů u pacientů trpících depresivní poruchou by mohla být skryta účinná terapie a že lék obnovující narušené cirkadiánní rytmy by mohl mít silný antidepresivní potenciál. Vzhledem k zásadnímu významu melatoninergních drah, jakožto hlavních vnitřních zeitgeberů, se zpočátku vkládaly naděje do užívání samotného melatoninu.²⁹ Výsledky však byly obecně nepřesvědčivé. Výzkum zaměřený na cirkadiánní rytmicitu se v dalších fázích zaměřil na funkci a lokalizaci melatoninergních receptorů MT a MT2, které se nacházejí v SCN, odkud jsou cirkadiánní rytmy regulovány a kde je vysoká denzita 5-HT2C receptorů. Synergický efekt vzájemné interakce těchto tří receptorů odpovídá za resynchronizaci narušených cirkadiánních rytmů, zvyšuje kortikální uvolnění noradrenalinu a dopaminu a  může přinést očekávanou antidepresivní účinnost.³⁰

V současné době je k dispozici první antidepresivum - agomelatin -, které vykazuje zřetelný chronobiologický účinek, upravuje narušenou cirkadiánní rytmicitu a má prokazatelný antidepresivní efekt u pacientů trpících depresivních epizodou různé závažnosti.^31,32,33 Působí jako agonista MT a MT2 receptorů a současně jako antagonista serotoninergních 5-HT2C receptorů³⁴ a  zdá se, že jeho efektivita v léčbě depresivních nemocných je dána především prostřednictvím synergické interakce mezi melatoninergním a serotoninergním receptorovým systémem. Klinické studie tak nabízejí novou perspektivu pohledu na depresivní onemocnění, překonávají tradiční mono-aminergní hypotézu a  otevírají další cesty ke zvýšení dosud existujících standardů léčby depresivních poruch.

ZÁVĚR

V současné době není stále jednoznačně známo, zda pouze vnější podněty (teorie sociálních zeitgeberů), vnitřní podněty (teorie vnitřních spouštěčů) či obojí vedou k narušení cirkadiánní rytmicity a následným změnám v afektivitě (obr. 1). K potvrzení nebo vyvrácení těchto teorií bude nutné provést longitudinální studie, včetně zpřesnění diagnostických metod. Jde především o využití standardizovaných, strukturovaných interview k přesnému rozpoznání diagnostických podskupin a přesnému hodnocení nálady a míry vulnerability nemocných. Jisté je, že další výzkum nových farmakologických i psychologických léčebných postupů, založených na obnově narušených cirkadiánních rytmů, může zásadně přispět ke zvýšení kvality antidepresivní léčby včetně výrazného pozitivního efektu při dosahování remise onemocnění a jejího dlouhodobého udržení.

LITERATURA

• 1. Hu K, Scheer FAJL, Ivanov PC. The suprachiasmatic nucleus functions beyond circadian rhythm generation. Neuroscience 2007; 149: 508-517.
• 2. Bunney JN, Potkin SG. Circadian abnormalities, molecular clock genes and chronobiological teratments in depression. Br Med Bull 2008; 86: 23-32.
• 3. Schulz P, Steimer T. Neurobiology of Circadian Systems. CNS Drugs 2009; 23 Suppl. 2: 3-13.
• 4. Mendlewicz J, Linkowski P, Branchey L et al. Abnormal 24 hour pattern of plasma melatonin in depressed patients before and after treatment. Commun Psychopharmacol 1980; 4 (1): 49-55.
• 5. Refinetti R: Circadian physiology. London: CRC Press, 2000; 184.
• 6. Wirz-Justice A. Biological rhytm disturbances in mood disorders. Int Clin Psyhopharmacol 2006; 21 Supll. 1: S11-15.
• 7. Smolík P. Chronobiologické komponenty duševních poruch. Psychiatrie pro praxi, 2008; 9 (3): 112-114.
• 8. Ehlers CL, Kupfer DJ, Frank E et al. Biological rhythms and depression: The role of zeitgebers and zeitstorers. Depression 1993; 1: 285-293.
• 9. Ehlers CL, Frank E, & Kupfer DJ. Social zeitgebers and biological rhythms. Archives of general psychiatry 1988; 45: 948-952.
• 10. Howland RH, Thase ME. Affective disorders: Biological aspects. In Milion T, Blaney PH, Davis RD (eds). Oxford textbook of psychopathology London: Oxford University Press; 1999: 166-202.
• 11. Stetler C, Dickerson SS, & Miller GE. Uncoupling of social zeitgebers and diurnal cortisol secretion in clinical depression. Psychoneuroendocrinology 2004; 29, 1250-1259.
• 12. Dohrenwend BS, Dohrenwend BP. Life stress and psychopathology. In Regier DA, Allen G (eds). Risk factor research in the major mental disorders. DHHS Pub. No. (ADM) 81-1068. Washington D.C.: Supt. of Docs, U.S. Govt. Print Off., 1981.
• 13. Monk TH, Kupfer DJ, Frank E et al. The Social Rhythm Metric (SRM): Measuring daily social rhythms over 12 weeks. Psychiatry Research 1991; 36, 195-207.
• 14. Monk TH, Flaherty JF, Frank E et al. The Social Rhythm Metric: An instrument to quantify the daily rhythms of life. Journal of Nervous and Mental Disease 1990; 178, 120-126.
• 15. Aschoff J, Fatranska M, Giedke H et al. Human circadian rhythms in continuous darkness: Entrainment by social cues. Science 1971, 171, 213-215.
• 16. Vernikos-Danellis J, Winget CM. The importance of light, postural and social cues in the regulation of the plasma cortisol rhythm in man. Chronopharmacology; proceedings of the Satellite Symposium of the 7th International Congress of Pharmacology. Paris; 1979: 101-106.
• 17. Wu JC, Bunney WE. The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: A review and hypothesis. American Journal of Psychiatry 1990; 147: 14-21.
• 18. Schulz H, Lund R. Sleep onset REM episodes are associated with circadian parameters of body temperature: A study of depressed patients and normal controls. Biological Psychiatry 1983; 18: 1411-1426.
• 19. Vogel GW, Vogel F, McAbee RS et al: Improvement of depression by REM sleep deprivation. Archives of General Psychiatry 1980; 37: 247-253.
• 20. Paykel ES. The evolution of life events research in psychiatry. Journal of Affective Disorders; 2001, 62: 141-149.
• 21. Johnson SL, Roberts JE. Life events and bipolar disorder: Implications from biological theories. Psychological Bulletin, 1995, 117, 434-449.
• 22. Monroe SM, Handjiyannakis K. The social environment and depression: Focusing on severe life stress. In Gotlib IH, Hammen CL (eds). Handbook of depression. New York, NY: Guilford Press; 2002.
• 23. Brown LF, Reynolds CF, Monk TH et al. Social rhythm stability following late-life spousal bereavement: Associations with depression and sleep impairment. Psychiatry Research 1996, 62: 161-169.
• 24. Prigerson HG, Reynolds CF, Frank E et al. Stressful life events, social rhythms, and depressive symptoms among the elderly: An examination of hypothesized causal linkages. Psychiatry Research 1994; 51: 33-49.
• 25. Malkoff-Schwartz S, Frank E, Anderson B et al. Stressful life events and social rhythm disruption in the onset of manic and depressive bipolar episode. Archives of General Psychiatry 1988; 55: 702-707.
• 26. Malkoff-Schwartz S, Frank E, Anderson BP et al. Social rhythm disruption and stressful life events in the onset of bipolar and unipolar episodes. Psychological Medicine 2000; 30: 1005-1016.
• 27. Frank E, Holly SA, Kupfer DJ. Interpersonal and social rhythm therapy: Managing the chaos of bipolar disorder. Biological Psychiatry 2000; 48: 593-604.
• 28. Kratochvíl S. Interpersonální psychoterapie. In: Kratochvíl S. Základy psychoterapie (eds). Praha: Portál; 2002: 210-224.
• 29. Srinivasan V, Smits M, Spence W et al. Melatonin in mood disorders. The World Journal of Biological Psychiatry 2006,7(3): 138-151.
• 30. Duncan WCJ: Circadian rhythms and the pharmacology of affective illness. Pharamcol Ther 1996; 71 (3): 253-312.
• 31. Kasper S, Hamon M. Beyond the monoaminergic hypothesis: agomelatine, a  new antidepressant with an innovative mechanism of action. World J Biol Psychiatry 2009; 10 (2): 117-126.
• 32. Lóo H, Hale A, D'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a  melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (5): 239-247.
• 33. Olié JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (5): 661-673.
• 34. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306 (3): 954-964.

---

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2011;107(2): 94 -98

Zpět