Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

ISSN 1212-0383

HLUBOKÁ MOZKOVÁ STIMULACE A JEJÍ VYUŽITÍ V LÉČBĚ DEPRESE

DEEP BRAIN STIMULATION UTILIZATION IN TREATMENT OF DEPRESSION

Radovan Přikryl, Tomáš Kašpárek

Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Tato práce byla podpořena výzkumným záměrem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR MSM0021622404 a grantem IGA MZ ČR číslo 9890-4.

SOUHRN

Přikryl R, Kašpárek T. Hluboká mozková stimulace a její využití v léčbě deprese

Hluboká mozková stimulace je založena na principu stimulace příslušných mozkových oblastí prostřednictvím do mozku implantovaných elektrod spojených se stimulátorem, který generuje pulzy elektrického napětí. Hluboká mozková stimulace má mnoho let uplatnění zejména v léčbě Parkinsonovy nemoci, novými indikacemi se jeví být farmakorezistentní deprese. Dosud však nebyla realizována žádná dvojitě zaslepená studie, která by ověřila účinnost hluboké mozkové stimulace v akutní léčbě deprese. Dosud největší studií je otevřené sledování dvaceti pacientů s farmakorezistentní depresí. Za půl roku stimulace dvě třetiny pacientů vykázaly odpověď na léčbu a třetina dosáhla remise. Závažné nežádoucí účinky hluboké mozkové stimulace souvisí hlavně s implantací elektrod a stimulátoru. Jde o bolest, intrakraniální nebo subkutánní krvácení, infekci operační rány či celkové pooperační komplikace. Hluboká mozková stimulace může představovat léčebnou alternativu pro pacienty s farmakorezistentní depresí, u nichž selhaly dosavadní léčebné postupy včetně jiných neurostimulačních metod. V současnosti však jde o metodu zcela experimentální, jejíž účinnost a bezpečnost je třeba ověřit ve studiích s větším počtem pacientů.

Klíčová slova: DBS, deprese, farmako-rezistence, hluboká mozková stimulace, léčba.

SUMMARY

Přikryl R, Kašpárek T. Deep brain stimulation utilization in treatment of depression

Deep brain stimulation is based on the principle of stimulation of respective brain areas through brain-implanted electrodes connected with the stimulator which generates electric voltage pulses. For many years now the deep brain stimulation has been used in the treatment of Parkinson disease and new indications appear to be pharmaco-resistant depressions. However, no double-blind study has been carried out so far to verify effectiveness of deep brain stimulation in the treatment of acute depression. The largest study so far has been an open follow-up of twenty patients with pharmaco-resistant depression. After 6-month stimulation two thirds of patients demonstrated response to the treatment and one third of patients achieved remission. Serious adverse events associated with deep brain stimulation are connected particularly with the implantation of electrodes and stimulator. They include pain, intracranial or subcutaneous bleeding, infection of operating wound or overall postoperative complications. Deep brain stimulation may represent a treatment alternative for patients with pharmaco-resistant depression where existing treatment procedures including other neuro-stimulation methods have so far failed. However, at the moment it is an entirely experimental method whose efficacy and safety need to be verified in studies with a larger number of patients.

Key words: DBS, depression, pharmacoresistance, deep brain stimulation, treatment.

Farmakorezistentní deprese představuje značnou zátěž obyvatel nejen z pohledu zdravotního, ale i sociálně ekonomického. Z celosvětového hlediska představuje deprese jednu z největších zdravotních zátěží obyvatel vůbec.¹¹ Dle některých ukazatelů postihuje farmakorezistentní deprese až dvě pětiny pacientů s tímto onemocněním. Jelikož farmakologická léčba deprese má své limity, novou naději představují neurostimulační techniky mozku. Mezi ně řadíme vedle elektrokonvulzivní léčby i tzv. nové neurostimulační metody mozku. Zatímco elektrokonvulzivní léčba své místo v léčbě deprese prokázala dostatečně, nové způsoby stimulace mozku pomocí repetitivní transkraniální magnetické stimulace nebo vagové stimulace jsou považovány za nadějné a postupně se rozšiřuje také jejich využití v podmínkách běžné klinické praxe. Hluboká mozková stimulace (DBS: deep brain stimulation) je další metodou, která se řadí mezi moderní neurostimulační techniky mozku a jejíž ambicí je uplatnit se v léčbě farmakorezistentních forem psychiatrických onemocnění.

HLUBOKÁ MOZKOVÁ STIMULACE: STRUČNÝ POPIS METODY

Hluboká mozková stimulace je založena na principu přímé stimulace příslušných mozkových oblastí prostřednictvím do mozku implantovaných elektrod spojených se stimulátorem, který generuje pulzy elektrického napětí. Implantace elektrod vyžaduje neurochirurgický zákrok, který je prováděn stereotakticky za kontroly magnetickou rezonancí. Implantované elektrody jsou spojeny se stimulátorem, který je podobně jako kardiostimulátor nebo generátor pulzů vagové stimulace umístěn do podklíčkové oblasti hrudníku (obr. 1). Neurochirurgický zákrok absolvuje pacient v bdělém stavu, což umožňuje jeho aktivní spolupráci při zavádění elektrod. Stimulátor se aktivuje až za týden nebo dva po implantaci elektrod, aby se dostatečně resorboval edém v okolí elektrod a zhojily se operační rány na hlavě a v podklíčkové oblasti. Stimulátor pomocí elektrod zajišťuje trvalou elektrickou stimulaci cílových mozkových struktur. Současné přístroje hluboké mozkové stimulace technicky vycházejí z modelů konce osmdesátých let minulého století, kdy tato metoda začala být používána v neurologii.⁶ Hluboká mozková stimulace má mnoho let uplatnění v léčbě Parkinsonovy nemoci nebo esenciálního třesu, kde stimulace subthalamického jádra vede ke zmírnění třesu a svalové ztuhlosti. Její využití je v současnosti kromě neurologie rozšiřováno i na psychiatrická onemocnění, jako jsou zejména farmakorezistentní formy obsedantně-kompulzivní poruchy nebo deprese. Hluboká mozková stimulace je schválena pro léčbu obsedantně-kompulzivní poruchy, v léčbě deprese se jedná o experimentální metodu, která zatím nemá uplatnění v běžné klinické praxi.

TEORETICKÉ VÝCHODISKO ÚČINNOSTI HLUBOKÉ MOZKOVÉ STIMULACE V LÉČBĚ DEPRESE

Do současnosti byly v léčbě deprese stimulovány tři různé cílové struktury mozku, nicméně jasný konsenzus nejvhodnější oblasti zatím stanoven nebyl. Nejvíce byl prověřován subkalózní cingulární gyrus odpovídající Broadmannově areji 25.^4,8,12 Teoretickým východiskem zvolení této oblasti pro neurostimulaci jsou nálezy z funkčních zobrazovacích metod mozku, které ukazují souvislosti mezi smutkem u zdravých dobrovolníků a zvýšenou aktivací Broadmannovy arey 25. Také u pacientů, u nichž dochází ke zmírnění příznaků deprese vlivem antidepresivní léčby, nastává úbytek aktivace v této oblasti mozku.⁷ Stejný efekt byl pozorován i po elektrokonvulzivní léčbě. Subkalózní cingulární gyrus má četné spoje s mozkovým kmenem, hypotalamem, inzulou, orbitofrontálním, mediálním prefrontálním a cingulárním kortexem, což jsou struktury začleněné do neuronálních okruhů podílejících se na regulaci nálady.⁸ Mezi další kandidátní oblasti patří nucleus accumbens¹³ a přední striatum.⁵ Jde o struktury mozku, anatomicky i funkčně vzájemně související, začleněné do mezolimbických a mezokortikálních dopaminergních mozkových drah, které modulují anhedonii, jež je považována za klíčový příznak depresivního syndromu.

Dle původních představ byl antidepresivní efekt hluboké mozkové stimulace dán trvalou elektrickou stimulací mozku, která vede k následné inaktivaci hyperexcitabilních iontových kanálů.² Dle současného pohledu se však právě zvýšená excitabilita axonálních zakončení podílí na vlastním terapeutickém efektu hluboké mozkové stimulace.⁹

ÚČINNOST HLUBOKÉ MOZKOVÉ STIMULACE V AKUTNÍ LÉČBĚ DEPRESE

Dosud nebyla provedena dvojitě zaslepená studie, která by ověřila účinnost hluboké mozkové stimulace v akutní léčbě deprese. Dosud největší studií je otevřené sledování dvaceti pacientů s farmakorezistentní depresí po dobu roku od implantace hluboké mozkové stimulace.⁴ Za půl roku 60% pacientů vykázalo odpověď na léčbu (alespoň 50% redukce celkového skóre Hamiltonovy škály deprese) a 35% dosáhlo remise (skóre Hamiltonovy škály deprese sedm a méně), která zůstala stabilní i po další půlrok léčby. Na konci ročního sledování celkově 55% pacientů splnilo kritéria pro odpověď na léčbu. Výsledky studie se shodují nejen se závěrem pionýrské práce využívající hlubokou mozkovou stimulaci u šesti pacientů s farmakorezistentní depresí,⁸ ale také s aktuálně publikovanou prací, která nalezla míru 50% odpovědi na léčbu hlubokou stimulací.⁵ S výjimkou této práce, která stimulovala centrální capsulu a přední striatum, předchozí stimulovaly subkalózní cingulární kortex. Odpověď na léčbu byla provázena poklesem mozkové perfúze, a to nejen cingulárního kortexu, ale i mediálního frontálního kortexu, a vzestupem prokrvení dorzálního prefrontálního a parietálního kortexu.⁸

ÚČINNOST HLUBOKÉ MOZKOVÉ STIMULACE V PREVENCI RELAPSŮ DEPRESE

Studie zabývající se speciálně rolí hluboké mozkové stimulace v prevenci následných relapsů depresivních epizod nebyla dosud provedena. Je však známo, že pacienti, kteří měli časný profit ze stimulace subkalózního cingulárního gyru, zůstali i nadále respondery Ovšem byly zaznamenány i oddálené odpovědi na stimulační léčbu s latencí půl roku po implantaci. Také potom byla hluboká mozková stimulace úspěšná v prevenci dalších epizod deprese. Z kazuistických sdělení navíc vyplývá, že pokud se stimulace vypne nebo se sníží její intenzita vybitím kapacity baterií, dochází k návratu deprese. Po opětovném uvedení stimulace do chodu však deprese opět mizí.³

PREDIKCE ODPOVĚDI NA HLUBOKOU MOZKOVOU STIMULACI

Dosud nejsou známé žádné demografické či klinické charakteristiky, které by byly spojeny s dobrou terapeutickou odpovědí na hlubokou mozkovou stimulaci. K zodpovězení této otázky bude třeba provedení studie s vyšším počtem pacientů, ideálně za současného využití funkčních neurozobrazovacích metod.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY SOUVISEJÍCÍ S HLUBOKOU MOZKOVOU STIMULACÍ

Závažné nežádoucí účinky jsou spojeny zejména s implantaci elektrod a stimulátoru. Jedná se o bolestivé stavy, intrakraniální nebo subkutánní krvácení, infekci operační rány či celkové pooperační komplikace.⁴ V průběhu stimulační léčby byly zaznamenány hypomanické epizody, a to u pacientů bez ohledu na historii bipolární afektivní poruchy. Nejednalo se však o plně rozvinuté epizody hypomanie, nýbrž o stavy euforie trvající několik hodin, maximálně dnů. Vymizení bylo poté spontánní či dáno úpravou stimulačních parametrů.⁵ Neuropsychologické vyšetření neprokázalo u šesti pacientů se stimulací subkalózního cingulárního gyru narušení kognitivních funkcí v průběhu roční léčby.¹⁰

Nejvíce zkušeností s nežádoucími účinky hluboké mozkové stimulace pochází z metaanalýzy zahrnující období deseti let léčby Parkinsonovy nemoci, tardivních dyskinezí a esenciálního tremoru.¹ Mezi zajímavá zjištění patřilo, že prevalence deprese mezi pacienty s Parkinsonovou nemocí léčených hlubokou mozkovou stimulací byla nižší (2-4 %) než u pacientů s Parkinsonovou nemocí bez stimulační léčby. Naopak počet sebevražedných pokusů byl vyšší u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených hlubokou mozkovou stimulací oproti pacientům s Parkinsonovou nemocí léčených pouze farmaky nebo oproti zdravé populaci.¹ I když výskyt nežádoucích účinků je ve studiích s depresí podobný jako ve větších studiích s Parkinsonovou nemocí nebo tardivními dyskinezemi, přímé srovnání není možné pro užitá různá stimulační místa, ale také pro poměrně jednoznačně degenerativní průběh neurologických onemocnění oproti depresi.³

KOMBINACE HLUBOKÉ MOZKOVÉ STIMULACE S JINOU ANTIDEPRESIVNÍ LÉČBOU

Cílem dosud publikované, největší otevřené studie v léčbě farmakorezistentní deprese bylo neměnit současně podávanou antidepresivní farmakoterapii. Není proto nic známo o případné rozdílné účinnosti hluboké mozkové stimulace v mono terapii nebo při kombinaci s antidepresivy. Z otevřené studie však také vyplývá, že rok po implantaci hluboké mozkové stimulace byla denní dávka antidepresiv snížena, a u poloviny pacientů byla antidepresiva vysazena dokonce úplně.⁴ Přesto s ohledem na dosavadní znalosti nelze v současnosti doporučit hlubokou mozkovou stimulaci jako monoterapii u pacientů s farmakorezistentní depresí.

ZÁVĚR

Hluboká mozková stimulace může představovat léčebnou alternativu pro pacienty s farmakorezistentní depresí, u nichž selhaly dosavadní léčebné postupy včetně jiných neurostimulačních metod. V současnosti se však jedná o metodu zcela experimentální, jejíž účinnost a bezpečnost je třeba ověřit ve studiích s větším počtem pacientů. Připravovaná mezinárodní, multicentrická studie s cílem ověřit efektivitu hluboké mozkové stimulace v léčbě farmakorezistentní deprese zvažuje otevření jednoho centra také v České republice, a to na Psychiatrické klinice LF MU a FN v Brně. Toto pracoviště bylo vybráno jednak z důvodu dostatečně kvalitní erudice personálu s moderními neurostimulačními technikami (repetitivní transkraniální magnetická stimulace, vagová stimulace) a jednak pro bohaté zkušenosti s hlubokou mozkovou stimulací včetně její implantace na 1. neurologické klinice a Neurochirurgické klinice LF a FN U Sv. Anny v Brně, které s Psychiatrickou klinikou LF MU a FN Brno úzce spolupracují v rámci neurovědního výzkumného programu. Lze tedy doufat, že také v České republice bude moci být hluboká mozková stimulace nabídnuta jako léčebná alternativa pacientům s farmakorezistentní depresí.

LITERATURA

1. Appleby BS, Duggan PS, Regenberg A, Rabins PV. Psychiatrie and neuropsychiatric adverse events associated with deep brain stimulation: a meta-analysis of ten years' experience. Mov Disord2007;22: 1722-1728.
2. Breit S, Schulz JB, Benabid AL. Deep brain stimulation. Cell Tissue Res 2004; 318: 275-288.
3. Kennedy SH, Lam RW, Parikh SV, Patten SB, Ravindran AV. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. J Affect Disord 2009; 117:44-53.
4. Lozano AM, Mayberg HS, Giacobbe P, Hamáni C, Craddock RC, Kennedy SH. Subcallosal cingulate gyms deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2008; 64: 461-467.
5. Malone Jr, DA, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs CM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AC, Kubu CS, Tyrka AR, Price LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Deep brain stimulation of the central capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2009; 65: 267-275.
6. Marangell LB, Martinez M, Jurdi RA, Zboyan H. Neuro stimulation therapies in depression: a review of new modalities. Acta Psychiatr Scand 2007; 116: 174-181.
7. Mayberg HS. Modulating dysfunctional limbic-cortical circuits in depression: towards development of brain-based algorithms for diagnosis and optimised treatment. Br Med Bull 2003; 65: 193-207.
8. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, Mc-Neely HE, Seminowicz D, Hamáni C, Schwalb JM, Kennedy SH. Deep brain stimulation for treatment resistant depression. Neuron 2005; 45: 651-660.
9. Mclntyre CC, Savasta M, Kerkerian-Le Geoff L. Vitek JL. Uncovering the mechanism(s) of action of deep brain stimulation: activation, inhibition, or both. Gin Neurophysiol2004; 115: 1239-1248.
10. McNeely HE, Mayberg HS, Lozano AM, Kennedy SH. Neuropsychological impact of Cg25 deep brain stimulation for treatment-resistant depression: preliminary results over 12 months. J Nerv Ment Dis 2008; 196: 405-410.
11. Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability, and contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1436-1442.
12. Neimat JS, Hamáni C, Giacobbe P, Merskey H, Kennedy SH, Mayberg HS, Lozano AM. Neural stimulation successfully treats depression in patients with prior ablative cingulotomy Am J Psychiatry 2008; 165: 687-693.
13. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Strum V Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsycho-pharmacology 2008; 33: 368-377.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2010;106(3): 179 -182

Zpět