Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

původní práce / original article

ISSN 1212-0383

FARMAKOGENETIKA ADHD

PHARMACOGENETICS OF ADHD

Radek Ptáček¹. Hana Kuželová^1,2, Milan Macek jr.²

¹Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
²Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol, Praha

Podpořeno MZOFNM2005.

SOUHRN

Ptáček R, Kuželová H, Macek M jr. Farmakogenetika ADHD

Genetická podstata ADHD je v současné době velmi studovaným tématem. Ačkoli jsou známy základní kandidátní geny a jejich varianty, které se podílejí na rozvoji této poruchy, poznatky jsou spíše teoretické, dosud bez významnějšího přínosu pro klinickou praxi. Významnou úlohu by tyto nálezy mohly sehrát v oblasti farmakogenetiky Predikce odpovědi na léčbu by usnadnila výběr a plánování léčby pacientům s ADHD, a tím zajistila cílenou kauzální farmakoterapii.

Klíčová slova: ADHD, farmakogenetika, stimulancia, genetické varianty

SUMMARY

Ptáček R, Kuželová H, Macek M jr. Pharmacogenetics of ADHD

Genetical foundations of ADHD are being studied extensively. Although candidate genes and their polymorphisms contributing to the development of the disorder are known. Practical applications are still missing. Pharmacogenetics represent of possible practical application with strong clinical value. Possibility to predict and plan case sensitive application of medication would be very use-full in the practice. The article gives basic overview of actuall findings in the area of pharmacogenetics of ADHD.

Key words: ADHD, pharmacogenetics, stimulancia, genetic polymorphism

ÚVOD

ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) je porucha, která se vyznačuje nadměrnou aktivitou, nepozorností a impulzivitou. Porucha se projevuje v průběhu vývoje dítěte v podobě nedostatků v oblasti kognitivních a percepčně-motorických funkcí, v oblasti regulace afektů a emotivity a také v sociálním přizpůsobení.

ADHD je modelovou poruchou pro interakci mezi faktory genetickými, neurobiologickými a zevními epigenetickými. Na vzniku poruchy se dle dosavadních studií podílí řada genů. Mezi hlavní kandidátní geny patří zejména geny dopaminergního, noradrenergního, serotoninergního a GABAergního systému. Nejdůležitější kandidátní geny jsou dopaminergní geny pro dopaminový transportér (DAT) a dopaminové receptory (DRD1, DRD4, DRD5) a monoaminooxidázu A (MAO-A). Výzkum se v současné době zaměřuje zejména na geny DRD4, DAT, DRD5, DBH, 5HTT, HTR1B, SNAP25, DRD2, DRD3, MAO, ADR2A, GABA A3 a GABA B3.⁵

Při léčbě ADHD se uplatňují farmakologické i nefarmakologické postupy. Farmakoterapii první volby jsou stimulancia, nejčastěji metylfenidát a amfetamin. Stimulancia inhibují transport dopaminu (presynaptický uptake dopaminu), což vede ke zvýšení dopaminu na synaptické štěrbině. Pozitivní účinky stimulancií u dětí s hyperkinetickým syndromem dokládá řada studií, dle kterých je účinnost v různé míře zaznamenána až u 70 % dětí a adolescentů s ADHD.

I přes tuto skutečnost existuje poměrně vysoká variabilita v odpovědi na léčbu, v optimálním dávkování a rychlosti nástupu účinku. Dále nejsou konsistentně stanoveny postupy, které by předpověděly reakci na léčbu a stanovily optimální dávkování. Plánování léčby je tak často určeno pouze empiricky a na základě klinických zkušeností lékaře.

Variabilita v odpovědi na léčbu je s vysokou pravděpodobností způsobena právě genetickými faktory, které jsou předmětem prvních farmakogenetických studií u ADHD, které ovšem zatím přinášejí značně nekonzistentní výsledky.

V České republice takový výzkum zatím nebyl uskutečněn.

Principem farmakogenetiky je studium kandidátních genů, vztah specifických genetických variant, které ovlivňují metabolismus léčiv za účasti enzymů, receptorů a transportérů, a citlivosti k nepříznivým účinkům medikace nebo nedostatečné odpovědi na léčbu. Studie kandidátních genů u ADHD potvrdily řadu genetických variant podílejících se na rozvoji této poruchy. O tom, jak se pak tyto varianty podílejí na odpovědi na léčbu, je však zatím zjištěno velmi málo.

GENETICKÉ VARIANTY A VÝZNAM PRO FARMAKOGENETIKU

Následující genetické varianty jsou doposud nejvíce zvažovány a sledovány v souvislosti s odpovědí na léčbu u pacientů s ADHD, a to především z hlediska jejich role, zejména v dopaminergním systému.

DRD4 - gen pro dopaminový receptor 4

Gen pro dopaminový receptor DRD4 je gen s vysokým stupněm genetické variability ovlivňující postsynaptické působení dopaminu. Repetitivní úsek (48 párů bazí; bp) je důležitý při kódování čtvrté cytoplazmické smyčky ("loop") odpovědné za stavbu guanine-nukleotidových proteinů. Existuje velmi variabilní počet těchto repetic.

V souvislosti s ADHD byl popsán častější výskyt repetitivní alely (7x) úseku variabilních tandemových repetic v kódujícím úseku genu. Tato alela byla nalezena u 41 % ADHD pacientů ve srovnání s 21 % u kontrol. Nález této repetitivní alely je nejvíce publikačně replikovaným nálezem ve studiích genetických variant u ADHD.8 In vitro studie prokázaly, že "7x" repetitivní alela způsobuje nižší odpověď na dopamin. Tyto nálezy poukazují na možnou významnou roli v oblasti farmakogenetiky, kde je uváděna souvislost s přítomností této repetice a sníženou odpovědí na léčbu stimulancii.¹²

DAT - gen pro dopaminový transportér

Gen pro dopaminový transportér DAT (SLC6A3) je dalším kandidátním genem u ADHD, který se podílí na dopaminergní transmisi. V oblasti variant tohoto genu je opět studován počet tandemových repetic. Asociace mezi ADHD a výskytem 10 repetic (480 bp) variabilních tandemových repetic (VNTR) ve 3' nepřekládané oblasti byla mnohokrát potvrzena. Signifikantně vyšší byl i počet homozygotů s 10/10 DAT9 Četné zobrazovací studie neurálního systému u ADHD ukázaly zvýšenou hustotu dopaminových transportérů ve striatu. Jedinci s polymorfismem 10 repetic mají přibližně o 50 % větší denzitu v této oblasti než jedinci s jinými genotypy.

DAT je i kandidátním genem pro farmakologické studie. Význam genu DAT souvisí s mechanismem účinku stimulancií, která blokují dopaminový transportér kódovaný tímto genem a tím zvyšují koncentraci dopaminu v synaptické štěrbině. Dle studií jedinci s homozygotní konstitucí pro alelu 10 vykazují horší odpověď na léčbu stimulancii,³ nicméně výsledky v této oblasti nejsou dosud jednoznačné.^4,12

ADRA 2A - gen pro adrenergní a2A-receptor

V genu ADRA 2A se vyskytuje jednonukleotidový polymorfismus v promotorové oblasti C-1291G SNP, který vytváří místo pro restrikční enzym Mspl. Přítomnost tohoto polymorfismu je asociována s ADHD²¹ a prokazuje tak důležitou roli noradrenergního systému v jeho etiologii. Tento polymorfismus je však také spojován s lepší odpovědí na léčbu stimulancii.¹⁶ Studie na zvířecích modelech prokázaly, že ct2-noradrenergní receptory zprostředkovávají působení metylfenidátu, za účasti ct2-adrenoceptorních antagonistů blokujících účinek metylfenidátu.

COMT - gen pro katechol-O-metyl transferázu

Katechol-O-metyl transferáza je důležitým enzymem v procesu degradace katecholaminů, tedy dopaminu, epinefrinu a norepinefrinu. Jednonukleotidová varianta (SNP) Val158Met v tomto genu má za následek čtyřnásobně rychlejší katabolizaci dopaminu a tím redukci dopaminergní stimulace postsynaptického neuronu. Tento polymorfismus je asociován s ADHD¹⁴ a může ovlivňovat i působení stimulancií.

SNAP 25 - synaptosomal-associated protein

Poměrně neprostudovaný gen v souvislosti s ADHD je gen pro protein SNAP25, neuron-specifický protein podílející se na uvolnění katecholaminů. Studiemi byla potvrzena asociace mezi dvěma SNP variantami T1069C a T1065G a ADHD.^1,11 Výše uvedené varianty ovlivňují dopaminergní, serotonergní a noradrenergní transmisi a také odpověď na léčbu.

Nejlépe zpracované výsledky poskytují studie sledující odpovědi metylfenidátu v souvislosti s dopaminovým transportérem (DAT)^7,20 a dopaminovým (DRD4) receptorem.^8,19 V obou případech polymorfismu se jedná o variabilní počet tandemových repetic. Jedinci s 10 repeticemi pro DAT a nebo se 7 repeticemi pro DRD4 (v homozygotním stavu) vykazují horší odpověď na léčbu a vyskytují se u nich více vedlejší účinky léčby.

Dle studií jsou také geny pro adrenergní (2A)-receptor ADRA2A, katechol-O-metyltransferázu COMT a synaptosomal-associated protein 25 kDa SNAP25 pozitivně asociovány s odpovědí na léčbu stimulancii a také s výskytem vedlejších účinků léčby. Studie těchto polymorfismů však nejsou jednotné a některé z nich naopak tyto souvislosti neprokazují.

Žádné asociace naopak dosud nebyly shledány u genu pro dopaminový receptor D2 (DRD2),6 nikotin acetyl-cholinový a4-receptor (CHRNA4), serotoninový receptor 5-HT1B a 5-HT2A (HTR1B, HTR2A) a serotoninový transportér (SLC6A4).⁶ Přehled výsledků diskutovaných studií podává tab. 1.

Výsledky dosavadních studií ukazují, že pravděpodobně existují četné genetické souvislosti s variabilitou v odpovědi na léčbu, ale i s výskytem vedlejších účinků léčby. Některé časté varianty spojené s ADHD zároveň také snižují odpověď na léčbu (např. DRD4 alela se 7 repeticemi), jiné naopak úspěšnost léčby zvyšují (např. ADRA 2A snp A-1291 C > G). Ve vztahu k jiným variantám byl rovněž zjištěn nižší výskyt vedlejších účinků léčby (např. SNAP 25 T1065G).

Farmakogenetické studie jsou nezbytné pro porozumění variabilitě v odpovědi na léčbu u dětí s ADHD a zlepšení postupů léčby. Dosavadní farmakogenetické studie si však protiřečí zejména z důvodů odlišné charakteristiky jednotlivých studií, dávkování léčiv a kritérií měření/pozorování. Smysluplné závěry a pokrok v oblasti farmako-genetiky ADHD přinesou až studie zahrnující dostatečně velký soubor probandů, využívající standardizovaný postup. Pro ucelené závěry je třeba nadále sledovat také enzymy metabolizující léčiva a široké spektrum stimulačních i nestimulačních léčiv.

Na základě metodologické analýzy dostupných studií doporučujeme pro budoucí farmakogenetické studie ADHD zvážit tyto body:

1. Metodologie výběru vzorků by měla být přesná a založená na dvojitě slepých studiích a měla by používat výhradně náhodný výběr.
2. Odpověď na léčbu by měla být sledována v různém čase a různými způsoby. Kvantitativně hodnoceny by měly být také event, nežádoucí účinky.
3. Měly by být sledovány účinky různých dávek léčiv.
4. Měla by být použita paralelní "multigenová" analýza.
5. Kvalita molekulárně genetických analýz by měla být kontrolována pomocí externí kontroly kvality (EQA - external quality assessment) a vzhledem k interakcím genů s faktory zevního prostředí by měl být počet studovaných vzorků dostatečné velký¹⁷.

ZÁVĚR

Studium genetických variant, které se podílejí na rozvoji ADHD, je v současné době aktuální. Přestože je sledovaný soubor kandidátních genů a jejich variant velký a vzhledem k tomu, že nalezené asociace jsou nadějné, dosavadní výsledky rozšiřují naše poznání spíše na teoretické úrovni. Nicméně potenciál dalšího výzkumu v oblasti farmakogenetiky je značný.

Farmakogenetika u ADHD je stále ještě v časném stadiu a další výzkum je nezbytný před tím, než budou poznatky použity v klinické praxi, pokud bude dodržena standardizovaná metodika. Příslibem farmakogenetiky u ADHD je rozvinutí individuálního přístupu k medikaci, zlepšení dávkování i plánování léčby, snížení rizika nízké účinnosti a rozvoje nežádoucích účinků léčby.

LITERATURA

1. Brophy K, Hawi Z, Kirley A, Fitzgerald M, Gill M. Synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): evidence of linkage and association in the Irish population. Mol Psychiatry 2002; 7 (8): 913-917.
2. Da Silva TL, Pianca TG, Roman T et al. Adrenergic alpha2A receptor gene and response to methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder-predominantly inattentive type. J Neural Transm 2008; 115 (2): 341-345.
3. Cheon KA, Ryu YH, Kim JW, Cho DY. The homozygosity for 10-repeat allele at dopamine transporter gene and dopamine transporter density in Korean children with attention deficit hyperactivity disorder: relating to treatment response to methylphenidate. Eur Neuro-psychopharmacol 2005; 15 (1): 95-101.
4. Contini V, Victor MM, Marques FZ, Bertuzzi GP, Salgado CA, Silva KL, Sousa NO, Grevet EH, Belmonte-de-Abreu P, Bau CH. Response to methylphenidate is not influenced by DAT1 polymorphisms in a sample of Brazilian adult patients with ADHD. J Neural Transm 2010; 117 (2): 269-276.
5. Faraóne SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am 2010; 33(1): 159-180.
6. Froehlich TE, McGough JJ, Stein MA. Progress and promise of attention-deficit hyperactivity disorder pharma-cogenetics. CNS Drugs 2010; 24 (2): 99-117.
7. Gruber R, Joober R, Grizenko N, Leventhal BL, Cook EH. jr., Stein MA. Dopamine transporter genotype and stimulant side effect factors in youth diagnosed with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psycho-pharmacol 2009; 19 (3): 233-239.
8. Hamarman S, Fossella J, Ulger C, Brimacombe M, Dermody J. Dopamine receptor 4 (DRD4) 7-repeat allele predicts methylphenidate dose response in children with attention deficit hyperactivity disorder: a pharmacogenetic study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14 (4): 564-574.
9. Joober R, Grizenko N, Sengupta S et al. Dopamine transporter 30-UTR VNTR genotype and ADHD: a pharmaco-behavioural genetic study with methylphenidate. Neuropsychophar-macology2007; 32 (6): 1370-1376.
10. Kereszturi E, Tarnok Z, Bognar E et al. Catechol-Omethyltransferase Vall58-Met polymorphism is associated with methylphenidate response in ADHD children. Am J Med Genet B Neuro-psychiatr Genet 2008; 147B (8): 1431-1435.
11. Kim JW, Biederman J, Arbeitman L, Fagerness J, Doyle AE, Petty C, Perlis RH, Purcell S, Smoller JW, Faraóne SV, Sklar P. Investigation of variation in SNAP-25 and ADHD and relationship to co-morbid major depressive disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144B (6): 781-790.
12. McGough J, McCracken J, Swanson J, Riddle M, Kollins S, Greenhill L, Abikoff H, Davies M, Chuang S, Wigal T, Wigal S, Posner K, Skrobala A, Kastelic E, Ghuman J, Cunningham C, Shigawa S, Moyzis R, Vitiello B. Pharmacogenetics of methylphenidate response in preschoolers with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2006; 45 (11): 1314-1322.
13. McGough JJ, Barkley RA: Diagnostic controversies in adult attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 2004; 161: 1948-1956.
14. Nobile M, Rusconi M, Bellina M, Marino C, Giorda R, Carlet O, Vanzin L, MolteniM, BattagliaM. COMT Vall58-Met polymorphism and socioeconomic status interact to predict attention deficit/hyperactivity problems in children aged 10-14. Eur Child Adolesc Psychiatry 2010; 19 (7): 549-557.
15. Polanczyk G, Zeni C, Genro JP et al. Association of the adrenergic alpha2A receptor gene with methylphenidate improvement of inattentive symptoms in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry 2007; 64 (2): 218-224.
16. Polanczyk G, Faraóne SV, Bau CH, Victor MM, Becker K, Pelz R, Buitelaar JK, Franke B, Kooij S, van der Meulen E, Cheon KA, Mick E, Purper-Ouakil D, Gorwood P, Stein MA, Cook EH Jr, Rohde LA. The impact of individual and methodological factors in the variability of response to methylphenidate in ADHD pharmacogenetic studies from four different continents. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B (8): 1419-1424.
17. Ptáček R, Raboch J. Určení rozsahu souboru a power analýza v psychiatrickém výzkumu. Čes a slov Psychiat 2010; 106(1): 33-41.
18. Purper-Ouakil D, Wohl M, Orejarena S, Cortese S, Boni C, Asch M, Mouren MC, Gorwood R Pharmacogenetics of methylphenidate response in attention deficit/hype ractivity disorder: association with the dopamine transporter gene (SLC6A3). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B (8): 1425-1430.
19. Roman T, Szobot C, Martins S et al. Dopamine transporter gene and response to methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pharmacogenetics 2002; 12 (6): 497-499.
20. Roman T, Rohde LA, Hutz MH. Polymorphisms of the dopamine transporter gene: influence on response to methylphenidate in attention deficit-hyperactivity disorder. Am J Pharma-cogenomics 2004; 4(2): 83-92.
21. Schmitz M, Denardin D, Silva TL, Pianca T, Roman T, Hutz MH, Faraóne SV, Rohde LA. Association between alpha-2a-adrenergic receptor gene and ADHD inattentive type. Biol Psychiatry 2006; 60 (10): 1028-1033.
22. Seeger G, Schloss P, Schmidt MH. Marker gene polymorphisms in hyperkinetic disorder: predictors of clinical response to treatment with methylphenidate? Neurosci Lett 2001; 313 (1-2): 45-48.
23. Stein MA, Waldman ID, Sarampote CS et al. Dopamine transporter genotype and methylphenidate dose response in children with ADHD. Neuropsycho-pharmacology2005; 30 (7): 1374-1382.
24. Tharoor H, Lobos EA, Todd RD et al. Association of dopamine, serotonin, and nicotinic gene polymorphisms with methylphenidate response in ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2008; 147B (4): 527-530.
25. Winsberg BG, Comings DE. Association of the dopamine transporter gene (DAT1) with poor methylphenidate response. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38 (12): 1474-1477.
26. Yang L, Wang YF, Li J et al. Association of norepinephrine transporter gene with methylphenidate response. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43(9): 1154-1158.
27. Zeni CP, Guimaraes AP, Polanczyk GV et al: No signifiant association between response to methylphenidate and genes of the dopaminergic and serotonergic systems in a sample of Brazilian children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007; 144 (3): 391-394.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2010;106(4): 226 -229

Zpět