ALTERNATIVNÍ FARMAKOTERAPIE OBSEDANTNĚ KOMPULZIVNÍ PORUCHY
ALTERNATIVE PHARMACOTHERAPIES IN OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER
Karel Chromý
Psychiatrická léčebna Bohnice, Praha
Za podporu při vzniku tohoto sdělení děkuji řediteli MUDr. Martinu Hollému a MUDr. Ivanu Davidovi, CSc.
SOUHRN
Chromý K. Alternativní farmakoterapie obsedantně kompulzivní
poruchy
Časté neúspěchy doporučených farmakoterapeutických postupů a relativní
nedostupnost kognitivně behaviorální terapie u pacientů s obsedantně
kompulzivní poruchou nutí k hledání nových léků zejména mezi glutamátergními
látkami. Augmentační léčba těmito farmaky může snížit procento non-responderů
na běžnou léčbu.
Klíčová slova: obsedantně kompulzivní porucha, farmakoterapie, augmentace, farmakorezistence
SUMMARY
Chromý K. Alternative pharmacotherapies in obsessive-compulsive
disorder
Frequent failures of the usual pharmacological therapies and the limited
accessibility of cognitive-behavioral therapy in patients with
obsessive-compulsive disorder result in the search of new agents namely among
the glutamatergic substances. The augmentation therapy with glutamatergic
drugs can reduce the percentage of non-responders.
Key words: obsessive-compulsive disorder, pharmacotherapy, augmentation, treatment-resistance
ÚVOD
Prevalence obsedantně kompulzivní poruchy (dále OCD) je odhadována na 2-3 %
populace a za ověřený léčebný postup je považováno - kromě kognitivně
behaviorální terapie - dlouhodobé podávání vysokých dávek inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SRI) augmentovaných případně menší dávkou
antipsychotika 2. generace (APII), jak nedávno shrnula Kosová.26
Současné hledání nových, účinnějších psychofarmak k léčbě této heterogenní a
často refrakterní poruchy se opírá o rostoucí poznatky o konkrétní úloze
hlavních neurotransmiterových systémů.
SEROTONINOVÝ SYSTÉM
Je ve středu pozornosti jednak vzhledem k nepochybné účinnosti SRI u OCD známé
od 80. let, jednak vzhledem k opakovaně potvrzované patofyziologické úloze
(hyper-aktivitě) částí mozku bohatých na serotoninergní neurony u této poruchy
(orbitofrontální a přední cingulární kůra a nucleus caudatus).16
U OCD se předpokládá nižší dostupnost serotoninu (5-HT) na synapsích ve
zmíněných mozkových lokalitách, snad v důsledku sníženého presynaptického
uvolňování, jež údajně zase vyplývá z nadměrné reaktivity 5-HT1D receptorů.
Pomalostí desenzibilizace těchto receptorů právě v orbitofrontální kůře se
vysvěluje pomalý nástup terapeutického efektu SRI u OCD,3 přičemž
se vazba SRI na 5-HT transportér považuje za první etapu vícestupňového
léčebného účinku.21
Na účast jiných subtypů 5-HT receptorů v patofyziologii OCD lze nepřímo
usuzovat z laboratorních i terapeutických pokusů: aripiprazol funguje
pozitivně ve zvířecím modelu poruchy, a to mechanismem nezávislým na 5-HT 1A
receptorech.12 Perospiron za téže konstelace účinkuje stejně, a to
naopak agonizací 5-HT1A receptorů, a u pacientů se osvědčil k augmentaci
SSRI34,38 stejně jako aripiprazol.17
Ondasetron (používaný jako antiemetikum) byl s úspěchem použit u OCD
samotný v dávce 3x1 mg22 i jako jako augmentace SKI + APII v dávce
2x 0,5 mg,41 ač jde o téměř selektivního 5-HT3 antagonistu.
Některé nálezy naznačují i možnost významu postsynaptických 5-HT2 receptorů
pro dostupnost serotoninu: halucinogeny (resp. 5-HT2 postsynaptičtí agonisté)
mají léčebný efekt u OCD14 a u pacientů byla zjištěna snížena
dostupnost 5-HT2A receptorů, ale i jejich vyšší senzitiviva.9 U
nás téměř zapomenutý psilocybin (agonista 5-HT1A a 5-HT2A, 2C receptorů)
funguje na zvířecím modelu OCD.33 Také při pokusném podávání
hospitalizovaným pacientům s OCD vedl k okamžité výrazné redukci příznaků,
která přetrvávala další den.35 Někteří odborníci předpokládají vadu
spíše na úrovni 5-HT transportérů, resp. v jejich nedostatku.55
Ať už je podstata serotoninové abnormity u OCD jakákoli, nelze ji považovat za
nezávislou na funkci jiných přenašečových soustav, a to zejména dopaminové a
glutamátové.3,11,23,36
DOPAMINOVÝ SYSTÉM
Zobrazovacími metodami byly u OCD zjištěny odchylky v dostupnosti
dopaminového transportéru, D2 receptorů,36 down-regulace Dl
receptorů nebo komplexní změny dopaminového systému ve striatu.3,36,
37
Antipsychotika sama o sobě - jak známo z dřívějška - vyvolávají obsedantně
kompulzivní příznaky u některých pacientů, kteří jimi dosud netrpěli.
Antipsychotika druhé generace zpravidla v dávce menší než u psychóz přitom
představují jedinou ověřenou augmentaci SRI u OCD a snižují až o 30% počet
non-responderů,4 i když i samotný SRI moduluje i dopaminový
systém.36 Je možné, že respondeři na kombinaci představují
patofyziologicky zvláštní podskupinu OCD. Podle některých jsou výsledky léčby
kombinací citalopram + quetiapin, pokud je uskutečňována od samého začátku,
lepší než podávání samotného citalopramu,49 což se vymyká většinou
doporučovanému léčebnému postupu (iniciálnímu 12týdennímu podávání vytitrované
velké dávky klomipraminu nebo kteréhokoli SSRI). Augmentační efekt APII se
přičítá jejich antagonismu vůči řadě subtypů 5-HT receptorů (1A, ID, 2A, 2C,
7). Zatímco dlouhodobé podávání SRI vede k jejich down-regulaci, jejich
blokáda atypickým antipsychotikem zvýší účinek SRI.10
Výběr APII k augmentaci se zatím nemůže opřít o spolehlivá vodítka. Podle
některých se olanzapin liší od risperidonu v této indikaci pouze nežádoucími
účinky, ve prospěch quetiapinu mluví zjištěný účinek na 5-HT1D receptory i
klinické srovnání se ziprasidonem,5,44 pro aripiprazol a perospiron
výsledky na zvířecím modelu OCD,13,33 případně jednotlivá kladná
klinická pozorování.17
U pacientů, kteří se zlepší po kombinaci SRI + APII, což zdaleka není
pravidlem,23 je nutno k udržení případného léčebného výsledku
pokračovat v léčbě oběma preparáty, jinak dochází k relapsu.
GLUTAMÁTOVÝ SYSTÉM
Při vzniku a udržování hyperaktivity kortikostriatotalamických struktur u
OCD se glutamátu připisuje role hlavní mozkové excitační látky.15,48
Zobrazováním byla zjištěna zvýšená hladina glutamátu v některých mozkových
oblastech i v mozkomíšním moku u OCD,42 případně i jeho snížení v
kaudátu po úspěšné léčbě SSRI.6
Ve snaze zabránit nadměrnému působení glutamátu zejména na n-metyl
d-asparátové (NMDA) receptory se zkoumají jejich nekompetitivní antagonisté
nejen u degenerativních, ale i u afektivních a úzkostných poruch.8,27,32,
42 Mezi klinicky zkoušené látky patří riluzol, memantin, n-acetylcystein,
topiramat, glycin a d-cykloserin.
Riluzol
Jde o benzothiazolový derivát, který je pro své neuroprotektivní vlastnosti
již řadu let užíván ke zpomalení průběhu amyotrofické laterální sklerózy
(zpravidla 2x 50 mg p. o.). Předpokládá se, že působí omezením uvolňování,
zvýšením transportu a podporováním vychytávání glutamátu, příp. dalšími
mechanismy snižujícími glutamátovou neurotoxicitu. Mimo oblast
neurodegenerativních poruch se slibnou oblastí (zatím off-label) v psychiatrii
jeví afektivní poruchy (jako monoterapie i augmentace antidepresiv) i úzkostné
poruchy.31,32,53
U rezistentních pacientů s OCD byl riluzol v otevřené studii v dávce 2x 50
mg s úspěchem použit k augmentaci běžné léčby.7 V monoterapii byl
lék aplikován i dětem rezistentním na obvyklou léčbu opět s povzbudivými
výsledky19 Potřebným dalším kontrolovaným studiím nejsou na
překážku žádné závažnější nežádoucí účinky riluzolu (zřídka zvýšení
transamináz), je dobře snášen.
Memantin
Látka má již mezi psychofarmaky pevné místo jako nekompetitivní inhibitor
NMDA receptorů, je doporučená u středně těžké i těžké Alzheimerovy nemoci. Na
zvířecím modelu OCD se osvědčil v kombinaci s fiuoxetinem,12,50 u
pacientů s OCD je zkoušen několik let. Nekonstantně pozitivní výsledky byly
zaznamenány po dávce 5-15 mg denně připojené k dosavadní neúspěšné kombinaci
SRI + APII,40, 43 dobrý efekt u poloviny SRI rezistentních, kteří
dostávali navíc až 20 mg memantinu denně.1 Stejně vyzněla nedávná
kontrolovaná studie.45
Jiné glutamátergní látky
Glycin je agonista NMDA receptorů. Byl použit jako augmentace běžné léčby ve
dvojitě slepé studii, a to v dávkách stoupajících až na 60 gramů denně.
Výsledky byly ne zcela přesvědčivé také pro obtížnou snášenlivost léčby.20
N-acetylcystein je aminokyselina užívaná coby expektorans a antidotum, na
našem trhu volně prodejná. Snižuje též glutamátergní přenos a snad i
extracelulární koncentraci glutamátu, a proto byla ojedinělá zkoušena k
augmentaci SSRI s povzbudivým výsledkem.29
Topiramat je antiepileptikum a tymostabilizér mj. s antiglutamátovým účinkem.
Jako augmentace neúspěšné standardní léčby zlepšil po několika týdnech u více
než poloviny pacientů klinický obraz.47,48
D-cykloserin
Byl používán jako antituberkulotikum a jeho místo v léčbě OCD je odlišné
ode všech zde uváděných látek. Jde o parciálního agonistu NMDA receptorů. V
tuto jeho vlastnost se skládá naděje při podpoře vyhasínání naučených
strachových reakcí a podpoře učení adaptivní odezvy. Jeho místo je v urychlení
a zesílení efektu behaviorální terapie, resp. expozice a zábrany odpovědi.
Nemá anxiolytický účinek a funguje mechanismem upevnění naučeného materiálu.
Nepodává se kontinuálně, ale jednorázově před nebo po terapeutickém sezení s
programem vyhasínání a učení.18,28,39-46
ZÁVĚR
Léčba obsedantně kompulzivní poruchy i při velké trpělivosti obou stran
přináší často zklamání, pokud jde o dosažení zlepšení nebo jeho stupeň. Zdá se
proto užitečné orientovat se v nabídce nových - zatím často neúplně ověřených
- terapeutických postupů. Tyto nekonvenční volby jsou znesnadňovány různými
tuzemskými preskripčními omezeními, nákladností léků i těžkou
uskutečnitelností off-label použití zavedených preparátů. V péči o pacienty je
i za těchto okolností nutné se o nové léčebné postupy pokoušet, přičemž
perspektivní se jeví zejména glutamátergní látky.
LITERATURA
- 1. Aboujaoude E, Barry JJ, Gamel N. Memantine augmentation in
treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2009;
29: 51-55.
- 2. Amaral OB, Roesler R. Targeting the NMDA receptor for fear-related
disorders. Recent Patents CNS Drug Discov 2008; 3: 166-178.
- 3. Aouizerate B, Guehl D, Cuny E, Rou-gier A, Burbaud P, Tignol J, Bioulac B.
Updated overview of the putative role of the serotonergic system in
obsessive-compulsive disorder. Neuropsych Dis Treat 2005; 1:231-243.
- 4. Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kelmendi B, Cork V, Bracken MB, Leckman
JE A systematic review: antipsychotic augmentation with treatment refractory
obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 2006; 11: 622-632.
- 5. Carey PD, Vythilingum B, Seedat S, Miller JE, van Ameringen M, Stein DJ.
Quetiapine augmentation of SRIs in treatment refractory obsessive-compulsive
disorder. BMC Psychiatry 2005; 5: 5-12.
- 6. Chakrabarty K, Bhattacharyya S, Christopher R, Khanna S. Glutamatergic
dysfunction in OCD. Neuro-psychopharmacology 2005; 30: 1735-1740.
- 7. Cork V, Taskiran S, Pittenger C, Wasylink SD, Mathalon DH, Valentine G,
Saksa J, Wu YT, Gueorguieva R, Sanacora G, Malison RT, Krystal JH. Riluzole
augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Biol
Psychiatry 2005; 58: 424-428.
- 8. Cortese BM, Phan KL. The role of glutamate in anxiety and related
disorders. CNS Spectrums 2005; 10: 820-830.
- 9. De Leeuw AS, Westenberg HG. Hypersensitivity of 5HT-2 receptors in OCD
patients. J Psychiatr Res 2008; 42: 894-901.
- 10. Dell'Osso B, Mundo E, Altamura AC. Quetiapine augmentation of selective
serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant obsessive-compulsive
disorder. CNS Spectrums 2006; 11: 879-883.
- 11. Di Giovanni G, Di Matyek V, Pierucci M, Esposito E. Serotonin-dopamine
interaction. Prog Brain Res 2008; 172: 45-71.
- 12. Egashira N, Okuno D, Farada S, Matsushita M, Mishima K, Iwasaki K,
Nishimura R, Oishi R, Fujiwara M. Effects of glutamate-related drugs on
marble-burying behavior in mice. Eur J Pharmacol 2008; 586: 164-170.
- 13. Egashira N, Okuno R, Matsushita M, Abe M, Mishima K, Iwasaki K, Nishimura
R, Oishi R, Fujiwara M. Aripipra-zole inhibits marble-burying behavior via
5-HT1A receptor- independent mechanisms. Eur J Pharmacol 2008; 592: 103-108.
- 14. El Mansari M, Blier P. Mechanisms of action of current and potential
pharmacotherapies of obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsycho-pharmacol
Biol Psychiatry 2005; 30: 326-373.
- 15. Feusner JD, Erwin L, Saxena S, Bystritsky A. Differential efficacy of
memantine for obsessive, compulsive disorder vs generalized anxiety disorder.
Psychopharmacol Bull 2009; 42: 81-93.
- 16. Fornaro M, Gabrielli F, Albano C, Fornaro S, Rizzato S, Mattei C, Solano P,
Vincigeurra V, Fornaro P. Obsessive-compulsive disorder and related
disorders. Ann Gen Psychiatry 2009; 8: 13.
- 17. Fornaro M, Gabrielli F, Mattei C, Vinciguerra V, Fornaro P. Aripiprazole
augmentation in poor insight obsessive-compulsive disorder. Ann Gen.
Psychiatry 2008; 7: 7-9.
- 18. Garakani A, Mathew SJ, Charney DS. Neurobiology of anxiety disorders and
inplkations for treatment. Mt Sinai J Med 2006; 73: 941-949.
- 19. Grant P, Lougee L, Hirschtritt M, Swedo SR. An open-label trial of
riluzole, a glutamate antagonist, in children with treatment-resistant
obsessive-compulsive disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2007; 17:
761-767.
- 20. Greenberg WM, Benedict MM, Doerfer J, Perrin M, Pánek L, Cleveland WL,
Javitt DC. Adjunctive glycine in the treatment of obsessive-compulsive
disorder in adults. J Psychiatr Res 2009; 43: 664-670.
- 21. Hedges DW, Woon FML. An emerging role of escitalopram in the treatment of
obsessive-compulsive disorder. Neuro-psych Dis Treat 2007; 3: 455-461.
- 22. Hewlett WA, Schmid SP, Salomon RM. Pilot trial of ondasetron in the
treatment of 8 patients with obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry
2003; 64: 1025-1030.
- 23 Keuneman RJ, Pokos V, Weerasundera R, Castle DJ. Antipsychotic treatment in
obsessive-compulsive disorder. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39: 336-343.
- 24. Kohr G. NMDA receptor antagonists. JPhysiol 2007; 281: 1-2.
- 25. Kordon A, Wahl K, Koch N, Zurovski B, Anlauf M, Vielhaber K, Kahl KG,
Broocks A.Vodreholzer U, Hohagen F. Quetiapine addiction to serotonin
reauptake inhibitors in patients with severe obsessive-compulsive disorder. J
Clin Psychopharmacol 2008; 28: 550-554.
- 26. Kosová J. Farmakoterapie obsedantně kompulzivní poruchy. Psychiat pro
praxi 2009; 10:31-35.
- 27. Kugaya A, Sanacora G. Beyond monpoamines. CNS Spectr 2005; 10: 808-819.
- 28. Kushner MG, Kim SW, Donahue C, Thuras P, Arsin D, Kotlyar M, McCa-be J,
Peterson J, Foa EB. D-cycloserine augmented exposure therapy for obsessive
compulsive disorder. Biol Psychiatry 2007; 62: 835-838.
- 29. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, Gardner T, Wasylink S, Malison RT,
Sanacora G, Krystal JH, Cork V. N-acytylcysteine augmentation in serotonin
reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder.
Psychopharmacology 2006; 184: 254-256.
- 30. Maina G, Albert, U, Ziero, S, Bogetto, F.Antipsychotic augmentation for
treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol
2003; 18: 23-28.
- 31. Mathew SJ, Price RB, Mao X, Smith EL, Coplan JD, Charney DS, Shungu DC.
Hippocampal n-acytylaspartate concentration and response to riluzo-le in
generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 2008; 63: 891-898.
- 32. Matjes SJ, Keegan K, Smith J. Glutamate modulators as novel interventions
for mood disorders. Rev Bras Psiquiatr 2005; 27: 243-248.
- 33. Matsushima Y, Shirota O, Kikura-Hanajiri R, Goda Y, Eguchi F. Effects of
Psilocybe argentipes on marble-burying behavior in mice. Biosci Bi-otechnol
Biochem 2009; 73 (8): 1866-1868.
- 34. Matsushita M, Egashira N, Farada S, Okuno R, Mishima K, Iwasaki K,
Nishimura R, Fuijiwara M. Perospirone, a novel antipsychotic drug, inhibits
marble-burying behavior via 5- HT1A receptor in mice. J Pharmacol Sci 2005;
99: 154-159.
- 35. Moreno FA, Wiegand CB, Taitano EK, Delgado PL. Safety, tolerability, and
efficacy of psilocybin in 9 patients with obsessive-compulsive disorder. J
Clin Psychiatry 2006; 67: 1735-1740.
- 36. Moresco RM, Pietra L, Henin M, Panzacchi A, Locatelli M, Bonaldi L,
Carpinelli QA, Gobbo C, Bellodi L, Perani D, Fazio F. Fluvoxamine treatment
and D2 receptors. Neuropsychopharmacology2007;32: 197-205.
- 37. Olver JS, O'Keefe G, Jones GR, Burrows CD, Tochon-Danguy HJ, Ac-kermann U,
Scott A, Norman TR. Dopamine D(l) receptor binding in the striatum of patiens
with obsessive-compulsive disorder. J Affect Disord 2009;114:321-326.
- 38. Otsuka T, Togo T, Sugiyama N, Uehara K, Yoshimi A, Karashima A, Shioya H,
Hirayasu Y Perospirone augmentation of paroxetine in treatment of refractory
obsessive-compulsive disorder with depression. Prog. Neuropsycho-pharmacol.
Biol Psychiatry 2007; 30: 564-566.
- 39. Otto MW, Basden SM, Leyro TM, McHugh RK, Hofmann SG. Clinical perspectives
on the combination of d-cycloserine and cognitive-behavioral therapy for the
treatment of anxiety disorders. CNS Spectrums 2007; 12: 51-66.
- 40. Pasquini M, Biondi M. Memantine augmentation for refractory
obsessive-compulsive disorder. Prog. Neuropsy-chopharmacol. Biol Psychiatry
2006; 30: 1173-1175.
- 41. Pallanti S, Bernardi S, Antonini S, Singh N, Hollander E. Ondasetron
augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. CNS Drugs
2009; 23: 1047-1055.
- 42. Pittenger C, Krystal JH, Cork V. Glutamate-modulating drugs as novel
pharmacotherapeutic agents in the treatment of obsessive-compulsive disorder.
NeuroRx2006; 3: 69-81.
- 43. Poyurovsky M, Weizman R, Weizman A, Koran L. Memantine for
treatment-resistant OCD. Am J Psychiatry 2005; 11:2191-2192.
- 44 Savas HA, Yumru M, Ozen ME. Quetiapine and ziprasidone as adjuncts in
treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Clin Drug Investig 2008;
28: 439-442.
- 45. Stewart SE, Jenike EA, Hezel DM, Stack DE, Dodman NH, Shuster L, Jenike
MA. A single-blinded case-contro study of memantine in severe
obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 34-39.
- 46. Tryon WW, McKay D. Memory modification as an outcome variable in anxiety
disorder treatment. J Anxiety Disord 2009; 23: 546-556.
- 47. Van Ameringen M, Mancini C, Patterson B, Bennett M. Topiramate
augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder. Depress
Anxiety 2006; 23: 1-5.
- 48. Vinkers DJ, van der Wee NJ. Topiramate augmentation in treatment-
resistant obsessive compulsive disorder. Tijdschr Psychiatr 2008; 50: 747-750.
- 49. Vulink NC, Denys D, Fluitman SB, Meinardi JC, Westenberg HG. Quetiapine
augments the effect of citalopram in non-refractory obsessive-compulsive
disorder. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1001-1008.
- 50. Wald R, Dodman N, Shuster L. The combined effects of of memantine and
fluoxetine on an animal model of obsessive-compulsive disorder. Exp Clin
Psychopharmacol 2009; 17: 191-197.
- 51. Westenberg HG, Fineberg NA, Denys D. Neurobiology of obsessive-compulsive
disorder. CNS Spectr 2007; 12 (suppl. 2): 14-27.
- 52. Wilhelm S, Buhlmann U, Tolin DF, Meunier SA, Pearlson GD, Reese HE,
Cannistraro P, Jenike MA, Rauch SL. Augmentation of behavior therapy with
D-cycloserine for obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 2008; 165:
335-341.
- 53. Zarate C. Riluzole in psychiatry. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4:
1223-1234.
- 54. Zdanys K, Tampi RR. A systematic review of off-label uses of memantine for
psychiatric disorders. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol Psychiatry 2008; 32:
1362-1374.
- 55. Zitterl W, Aigner M, Stompe T, Zitterl-Eglseer K, Gutierrez-Lobos K,
Wenzel T, Zettinig G, Hornik K, Pirker W, Thau K. Changes in
thalamus-hypothalamus serotonin transporter availability during clomipramine
administration in patients with obsessive-compulsive disorder.
Neuropsychopharmacology 2008; 33: 3126-3134.
Čes a slov Psychiatr 2010;106(4): 230
-233
Zpět