Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

ALTERNATIVNÍ FARMAKOTERAPIE OBSEDANTNĚ KOMPULZIVNÍ PORUCHY

ALTERNATIVE PHARMACOTHERAPIES IN OBSESSIVE-COMPULSIVE DISORDER

Karel Chromý

Psychiatrická léčebna Bohnice, Praha

Za podporu při vzniku tohoto sdělení děkuji řediteli MUDr. Martinu Hollému a MUDr. Ivanu Davidovi, CSc.

SOUHRN

Chromý K. Alternativní farmakoterapie obsedantně kompulzivní poruchy

Časté neúspěchy doporučených farmakoterapeutických postupů a relativní nedostupnost kognitivně behaviorální terapie u pacientů s obsedantně kompulzivní poruchou nutí k hledání nových léků zejména mezi glutamátergními látkami. Augmentační léčba těmito farmaky může snížit procento non-responderů na běžnou léčbu.

Klíčová slova: obsedantně kompulzivní porucha, farmakoterapie, augmentace, farmakorezistence

SUMMARY

Chromý K. Alternative pharmacotherapies in obsessive-compulsive disorder

Frequent failures of the usual pharmacological therapies and the limited accessibility of cognitive-behavioral therapy in patients with obsessive-compulsive disorder result in the search of new agents namely among the glutamatergic substances. The augmentation therapy with glutamatergic drugs can reduce the percentage of non-responders.

Key words: obsessive-compulsive disorder, pharmacotherapy, augmentation, treatment-resistance


ÚVOD

Prevalence obsedantně kompulzivní poruchy (dále OCD) je odhadována na 2-3 %  populace a za ověřený léčebný postup je považováno - kromě kognitivně behaviorální terapie - dlouhodobé podávání vysokých dávek inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SRI) augmentovaných případně menší dávkou antipsychotika 2. generace (APII), jak nedávno shrnula Kosová.26 Současné hledání nových, účinnějších psychofarmak k léčbě této heterogenní a  často refrakterní poruchy se opírá o rostoucí poznatky o konkrétní úloze hlavních neurotransmiterových systémů.

SEROTONINOVÝ SYSTÉM

Je ve středu pozornosti jednak vzhledem k nepochybné účinnosti SRI u OCD známé od 80. let, jednak vzhledem k opakovaně potvrzované patofyziologické úloze (hyper-aktivitě) částí mozku bohatých na serotoninergní neurony u této poruchy (orbitofrontální a přední cingulární kůra a nucleus caudatus).16

U OCD se předpokládá nižší dostupnost serotoninu (5-HT) na synapsích ve zmíněných mozkových lokalitách, snad v důsledku sníženého presynaptického uvolňování, jež údajně zase vyplývá z nadměrné reaktivity 5-HT1D receptorů. Pomalostí desenzibilizace těchto receptorů právě v orbitofrontální kůře se vysvěluje pomalý nástup terapeutického efektu SRI u OCD,3 přičemž se vazba SRI na 5-HT transportér považuje za první etapu vícestupňového léčebného účinku.21

Na účast jiných subtypů 5-HT receptorů v patofyziologii OCD lze nepřímo usuzovat z laboratorních i terapeutických pokusů: aripiprazol funguje pozitivně ve zvířecím modelu poruchy, a to mechanismem nezávislým na 5-HT 1A receptorech.12 Perospiron za téže konstelace účinkuje stejně, a to naopak agonizací 5-HT1A receptorů, a u pacientů se osvědčil k augmentaci SSRI34,38 stejně jako aripiprazol.17

Ondasetron (používaný jako antiemetikum) byl s úspěchem použit u OCD samotný v dávce 3x1 mg22 i jako jako augmentace SKI + APII v dávce 2x 0,5 mg,41 ač jde o téměř selektivního 5-HT3 antagonistu.

Některé nálezy naznačují i možnost významu postsynaptických 5-HT2 receptorů pro dostupnost serotoninu: halucinogeny (resp. 5-HT2 postsynaptičtí agonisté) mají léčebný efekt u OCD14 a u pacientů byla zjištěna snížena dostupnost 5-HT2A receptorů, ale i jejich vyšší senzitiviva.9 U  nás téměř zapomenutý psilocybin (agonista 5-HT1A a 5-HT2A, 2C receptorů) funguje na zvířecím modelu OCD.33 Také při pokusném podávání hospitalizovaným pacientům s OCD vedl k okamžité výrazné redukci příznaků, která přetrvávala další den.35 Někteří odborníci předpokládají vadu spíše na úrovni 5-HT transportérů, resp. v jejich nedostatku.55

Ať už je podstata serotoninové abnormity u OCD jakákoli, nelze ji považovat za nezávislou na funkci jiných přenašečových soustav, a to zejména dopaminové a  glutamátové.3,11,23,36

DOPAMINOVÝ SYSTÉM

Zobrazovacími metodami byly u OCD zjištěny odchylky v dostupnosti dopaminového transportéru, D2 receptorů,36 down-regulace Dl receptorů nebo komplexní změny dopaminového systému ve striatu.3,36, 37

Antipsychotika sama o sobě - jak známo z dřívějška - vyvolávají obsedantně kompulzivní příznaky u některých pacientů, kteří jimi dosud netrpěli.

Antipsychotika druhé generace zpravidla v dávce menší než u psychóz přitom představují jedinou ověřenou augmentaci SRI u OCD a snižují až o 30% počet non-responderů,4 i když i samotný SRI moduluje i dopaminový systém.36 Je možné, že respondeři na kombinaci představují patofyziologicky zvláštní podskupinu OCD. Podle některých jsou výsledky léčby kombinací citalopram + quetiapin, pokud je uskutečňována od samého začátku, lepší než podávání samotného citalopramu,49 což se vymyká většinou doporučovanému léčebnému postupu (iniciálnímu 12týdennímu podávání vytitrované velké dávky klomipraminu nebo kteréhokoli SSRI). Augmentační efekt APII se přičítá jejich antagonismu vůči řadě subtypů 5-HT receptorů (1A, ID, 2A, 2C, 7). Zatímco dlouhodobé podávání SRI vede k jejich down-regulaci, jejich blokáda atypickým antipsychotikem zvýší účinek SRI.10

Výběr APII k augmentaci se zatím nemůže opřít o spolehlivá vodítka. Podle některých se olanzapin liší od risperidonu v této indikaci pouze nežádoucími účinky, ve prospěch quetiapinu mluví zjištěný účinek na 5-HT1D receptory i  klinické srovnání se ziprasidonem,5,44 pro aripiprazol a perospiron výsledky na zvířecím modelu OCD,13,33 případně jednotlivá kladná klinická pozorování.17

U pacientů, kteří se zlepší po kombinaci SRI + APII, což zdaleka není pravidlem,23 je nutno k udržení případného léčebného výsledku pokračovat v léčbě oběma preparáty, jinak dochází k relapsu.

GLUTAMÁTOVÝ SYSTÉM

Při vzniku a udržování hyperaktivity kortikostriatotalamických struktur u  OCD se glutamátu připisuje role hlavní mozkové excitační látky.15,48 Zobrazováním byla zjištěna zvýšená hladina glutamátu v některých mozkových oblastech i v mozkomíšním moku u OCD,42 případně i jeho snížení v  kaudátu po úspěšné léčbě SSRI.6

Ve snaze zabránit nadměrnému působení glutamátu zejména na n-metyl d-asparátové (NMDA) receptory se zkoumají jejich nekompetitivní antagonisté nejen u degenerativních, ale i u afektivních a úzkostných poruch.8,27,32, 42 Mezi klinicky zkoušené látky patří riluzol, memantin, n-acetylcystein, topiramat, glycin a d-cykloserin.

Riluzol

Jde o benzothiazolový derivát, který je pro své neuroprotektivní vlastnosti již řadu let užíván ke zpomalení průběhu amyotrofické laterální sklerózy (zpravidla 2x 50 mg p. o.). Předpokládá se, že působí omezením uvolňování, zvýšením transportu a podporováním vychytávání glutamátu, příp. dalšími mechanismy snižujícími glutamátovou neurotoxicitu. Mimo oblast neurodegenerativních poruch se slibnou oblastí (zatím off-label) v psychiatrii jeví afektivní poruchy (jako monoterapie i augmentace antidepresiv) i úzkostné poruchy.31,32,53

U rezistentních pacientů s OCD byl riluzol v otevřené studii v dávce 2x 50 mg s úspěchem použit k augmentaci běžné léčby.7 V monoterapii byl lék aplikován i dětem rezistentním na obvyklou léčbu opět s povzbudivými výsledky19 Potřebným dalším kontrolovaným studiím nejsou na překážku žádné závažnější nežádoucí účinky riluzolu (zřídka zvýšení transamináz), je dobře snášen.

Memantin

Látka má již mezi psychofarmaky pevné místo jako nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů, je doporučená u středně těžké i těžké Alzheimerovy nemoci. Na zvířecím modelu OCD se osvědčil v kombinaci s fiuoxetinem,12,50 u  pacientů s OCD je zkoušen několik let. Nekonstantně pozitivní výsledky byly zaznamenány po dávce 5-15 mg denně připojené k dosavadní neúspěšné kombinaci SRI + APII,40, 43 dobrý efekt u poloviny SRI rezistentních, kteří dostávali navíc až 20 mg memantinu denně.1 Stejně vyzněla nedávná kontrolovaná studie.45

Jiné glutamátergní látky

Glycin je agonista NMDA receptorů. Byl použit jako augmentace běžné léčby ve dvojitě slepé studii, a to v dávkách stoupajících až na 60 gramů denně. Výsledky byly ne zcela přesvědčivé také pro obtížnou snášenlivost léčby.20

N-acetylcystein je aminokyselina užívaná coby expektorans a antidotum, na našem trhu volně prodejná. Snižuje též glutamátergní přenos a snad i  extracelulární koncentraci glutamátu, a proto byla ojedinělá zkoušena k  augmentaci SSRI s povzbudivým výsledkem.29

Topiramat je antiepileptikum a tymostabilizér mj. s antiglutamátovým účinkem. Jako augmentace neúspěšné standardní léčby zlepšil po několika týdnech u více než poloviny pacientů klinický obraz.47,48

D-cykloserin

Byl používán jako antituberkulotikum a jeho místo v léčbě OCD je odlišné ode všech zde uváděných látek. Jde o parciálního agonistu NMDA receptorů. V  tuto jeho vlastnost se skládá naděje při podpoře vyhasínání naučených strachových reakcí a podpoře učení adaptivní odezvy. Jeho místo je v urychlení a zesílení efektu behaviorální terapie, resp. expozice a zábrany odpovědi. Nemá anxiolytický účinek a funguje mechanismem upevnění naučeného materiálu. Nepodává se kontinuálně, ale jednorázově před nebo po terapeutickém sezení s  programem vyhasínání a učení.18,28,39-46

ZÁVĚR

Léčba obsedantně kompulzivní poruchy i při velké trpělivosti obou stran přináší často zklamání, pokud jde o dosažení zlepšení nebo jeho stupeň. Zdá se proto užitečné orientovat se v nabídce nových - zatím často neúplně ověřených - terapeutických postupů. Tyto nekonvenční volby jsou znesnadňovány různými tuzemskými preskripčními omezeními, nákladností léků i těžkou uskutečnitelností off-label použití zavedených preparátů. V péči o pacienty je i za těchto okolností nutné se o nové léčebné postupy pokoušet, přičemž perspektivní se jeví zejména glutamátergní látky.

LITERATURA


Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2010;106(4): 230 -233

Zpět