Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

ISSN 1212-0383

14-3-3 PROTEÍNY – NÁDEJNÉ BIOMARKERY V PSYCHIATRII?

14-3-3 PROTEINS – THE PROMISING BIOMARKERS IN PSYCHIATRY?

Erika Semančíková^1,2

¹ II. psychiatrická klinika LF a UNLP Košice, Slovenská republika
² EPAMED s.r.o., Košice, Slovenská republika

SÚHRN

Semančíková E. 14-3-3 proteiny - nádejné biomarkery v psychiatrii?

Rodina 14-3-3 proteínov je nadmerne exprimovaná v mozgu človeka a v súčasnosti sa predpokladá, že interaguje s viac ako 200 proteínovými partnermi. Táto rodina proteínov hrá úlohu pri regulácii viacerých procesoch v neurónoch. Aj keď ich funkcia nie je celkom známa, nedávne práce predpokladajú, že sa tieto proteíny účastnia na viacerých procesoch v bunke, ako je napríklad bunkový cyklus, apoptóza, signálna transdukcia, presun molekúl v rámci bunky a regulácia iónových kanálov. Významnú úlohu zohráva táto proteínová rodina pri vývoji cerebrálneho kortexu, ako aj pri niektorých neurovývinových poruchách. Táto prehľadová práca sa zamerala na úlohu 14-3-3 proteínových izoforiem v rámci psychiatrických porúch. Práca zameriava na význam 14-3-3 proteínov u schizofrénie, pri afektívnych poruchách, neurodegeneratívnych ochoreniach a pri samovraždách. Posledné z prác poukazujú na fakt, že 14-3-3 proteínové komplexy by mohli predstavovať novú triedu malých molekúl, ktoré stimulujú nervovú regeneráciu a hrajú úlohu pri opravách poškodeného mozgového tkaniva v CNS. Avšak stále ostáva mnoho nezodpovedaných otázok čo do fungovania tejto proteínovej rodiny, čím sa stáva veľmi zaujímavou pre budúci základný výskum nie len v rámci psychiatrie. Budúce výskumy by sa mohli zamerať aj na identifikáciu regulátorov a modulátorov kaskád, ktoré obsahujú aj 14-3-3 proteíny. Objasnenie mechanizmu ovplyvňujúceho výskyt istých 14-3-3 izoforiem v mozgu a mozgovomiechovom moku u rôznych psychiatrických porúch by mohlo byť v rámci molekulárnej psychiatrie vysoko prínosné.

Klíčová slova: 14-3-3, 14-3-3 proteíny, biomarkery, psychiatrické poruchy, psychiatria

SUMMARY

Semančíková E. 14-3-3 proteins - the promising biomarkers in psychiatry?

The 14-3-3 family of proteins are abundantly expressed in the human brain and have been detected to interact with more than 200 binding partners. This family of proteins is implicated in the regulation of several neuronal processes. Although the function of this protein family is still not yet fully understood, recent evidence indicates their involvement in several cellular processes, such as cell cycle, apoptosis, signal transduction, intracellular trafficking, and regulation of ion channels. This family has more recently been found to play essential roles in the developing cerebral cortex and human neurodevelopmental disorders. In this review we will discuss the known roles of several 14-3-3 protein family isoforms in the terms of psychiatric disorders. In particular, we focused on their involvement in schizophrenia, affective disorders, neurodegenerative disorders and suicide. The recent findings show that 14-3-3 protein complexes could present a new class of small molecules that stimulate neuronal regeneration and that they play a role in the CNS damage repair. However, due to the multitude of functions and targets, there is still much that is unknown about this protein family, what makes it a very attractive target for further research. The mechanism controlling the appearance of specific 14-33 isoforms in the brain and CSF in different psychiatric and neurodegenerative disorders needs to be elucidated and undoubtedly, future investigations will bring new challenges to identify the real regulators of the cascades in which the 14-3-3 proteins are involved in.

Key words: 14-3-3, 14-3-3 proteins, biomarkers, psychiatric disorders, psychiatry

ÚVOD

Približne od polovice dvadsiateho storočia začal prevládať názor, že poruchy duševného zdravia majú aj svoju biologickú podstatu. Viaceré výskumy zaoberajúce sa genomikou, transkriptomikou a proteomikou odhalili silný vplyv génov a ich produktov pri niektorých psychických poruchách, avšak mechanizmus tohto komplexného patologického procesu stále nebol dostatočne objasnený a vysvetlený. V súčasnej post-genomickej ére už existuje niekoľko možností, ako sa sústrediť na molekulárnu podstatu vzniku a priebehu psychických porúch spolu s odhalením nie iba konkrétnych proteínov/génov, ale aj ich modifikácií, prípadne aj ich zapojení do príslušných metabolických dráh a biologických systémov.

MATERIÁL A METÓDY

Práca podáva prehľad poznatkov o význame 14-3-3 proteínov v rámci psychiatrie. Analyzované články sa zaoberali prevažne proteomickou analýzou mozgu post-mortem, pričom v prácach boli použité viaceré metodiky merania týchto proteínov.

14-3-3 PROTEÍNY

14-3-3 proteíny dostali svoj názov v roku 1967 počas systematickej klasifikácie mozgových proteínov založenej na čísle ich frakcie po dietylaminoetyle (DEAE)-celulózová chromatografia a ich následnej pozícii v rámci škrob-gélovej elektroforézy.¹ Rodina 14-3-3 proteínov predstavuje skupinu regulačných proteínov, ktoré u človeka pozostávajú zo siedmych izoforiem: beta (β, kódujúci gén: YWHAB) , gama (γ, kódujúci gén: YWHAG), epsilon (ε, kódujúci gén: YWHAE), éta (η, kódujúci gén: YWHAH), zéta (ζ, kódujúci gén: YWHAZ), théta (θ; uvádza sa často v literatúre aj ako tau, τ; kódujúci gén: YWHAQ) a sigma (σ, kódujúci gén: YWHAS). U týchto izoforiem bola zistená vysoká podobnosť v rámci niektorých proteínových sekvencií, čo v minulosti viedlo k názorom, že ide skôr o redundantné proteíny. Neskôr sa na vonkajších častiach proteínov identifikovali rôznorodé variácie, ktoré odhalili mnoho nových funkcií a špecifík, aj napr. vo výskyte v určitých tkanivách.² Päť hlavných izoforiem 14-3-3 proteínov v mozgu cicavcov tvoria: β, γ, ε, η a ζ. Izoformy θ a σ sú exprimované najmä v T-lymfocytoch a epiteliálnych bunkách.³

14-3-3 proteíny pracujú ako diméry (príp. heterodiméry), pričom rozoznávajú fosforylované serínové/treonínové rezíduá, čím tvoria časť regulačného systému spolu s kinázami a fosfatázami.⁴ V súčasnosti sa predpokladá, že rodina 14-3-3 proteínov reguluje veľké množstvo procesov v bunke, ako napr. bunkový cyklus, apoptózu, presun proteínov v rámci bunky a signálnu transdukciu v rámci bunky (receptorom sprostredkovaný prenos signálu). V neposlednom rade sa podľa posledných výskumov 14-3-3 proteíny účastnia aj zápalovej odpovede (nakoľko mnohí autori popisujú ich významne zmenené, tzv. up- alebo down-regulované hladiny pri chronických zápalových ochoreniach).^5-8 V súčasnosti sa výskyt 14-3-3 proteínov popisuje aj pri niektorých typoch rakoviny a neurodegeneratívnych ochoreniach.^9,10

V neurónoch riadia 14-3-3 proteíny neurotransmisiu, neuroplasticitu, neuromorfogenézu a synaptogenézu.³ Okrem vyššie uvedeného hrajú úlohu aj pri prežívaní neurónov, ich diferenciácii, migrácii a regulácii iónových kanálov.¹¹

14-3-3 PROTEÍNY A SCHIZOFRÉNIA

Schizofrénia predstavuje komplexnú duševnú poruchu, ktorú ovplyvňuje ako mnoho genetických, tak aj environmentálnych faktorov, ktoré u pacientov vedú ku poruchám myslenia, správania, vnímania, emócií a vôle, ale aj kognitívnemu deficitu. Pri schizofrénii sú dysregulované viaceré neurotransmiterové systémy, vrátane glutamátu, dopamínu a GABA systému. Mnoho rokov sa na dopamínovú a glutamátovú hypotézu pozeralo ako na dve oddelené hypotézy vzniku a progresie u schizofrénie, avšak v poslednom období sa skôr predpokladá, že dysregulácia dopamínového systému vzniká vďaka dysregulácii glutamátovej neurotransmisie v prefrontálnom kortexe. Hlavný excitačný neurotransmiter glutamát vplýva na všetky oblasti mozgu, vrátane dopamínového systému. Je však iba málo známe, ako tieto dva systémy vplývajú na vznik a progresiu schizofrénie. Predpokladá sa, že 14-3-3 proteínová rodina by mohla poslúžiť ako isté premostenie medzi dopamínovou hypotézou a glutamátovou hypotézou vzniku schizofrénie. Zmeny v N-metyl-D-aspartátovej (NMDA) receptorovej (tzv. NMDAR) aktivite boli identifikované v niektorých prácach, rovnako ako bolo pozorované, že znížená aktivita NMDAR môže negatívne ovplyvniť excitačnú a inhibičnú rovnováhu neuronálnych sietí a okruhov.¹² Povrchová expresia NMDA receptorov je regulovaná 14-3-3 proteínmi, najmä izoformami e a ζ prostredníctvom ich interakcií s konkrétnymi podjednotkami NMDAR.¹³

Viaceré práce identifikovali mnohé jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v 14-3-3ε, 14-3-3η a 14-3-3ζ v rôznorodých populáciách pacientov so schizofréniou. Štúdie génových/proteínových expresií a post-mortem analýzy rôznych oblastí mozgu poukázali na znížené mRNA hladiny u šiestich členov proteínovej rodiny 14-3-3 (β, γ, ε, η ζ a θ)14 a znížené hladiny u dvoch členov proteínovej rodiny 14-3-3 (ε a ζ).^15-17 Ostatné štúdie však popisujú skôr zvýšené hladiny niektorých členov rodiny 14-3-3 proteínov, ako napríklad zvýšenú proteínovú expresiu 14-3-3ε v dorzolaterálnom prefrontálnom kortexe, zvýšenú expresiu proteínu 14-3-3ζ v prefrontálnom kortexe, anteriórnom cingulárnom kortexe, inzulárnom kortexe a mediodorzálnom talame u pacientov so schizofréniou.^17-19 Aj keď sa vzorky mozgu zdajú byť tým najrelevantnejším typom biologickej vzorky pre výskum duševných porúch, je vhodné podotknúť, že post-mortem vzorky mozgu môžu dávať niektoré mätúce premenné, ako napr. posmrtné zmeny, patologická progresia, psychofarmakologická liečba, uskladnenie vzorky po odbere, čas od úmrtia po pitvu a pod., ktoré je nevyhnutné vziať do úvahy.

Zaujímavé výsledky poskytla štúdia tímu Rivera et al.,¹⁹ ktorá popisuje efekt liečby antipsychotikami u subjektov so schizofréniou post-mortem (Analýza prefrontálneho kortexu - Brodmannova oblasť č. 9). Ich výsledky popisujú špecifickú up-reguláciu proteínov 14-3-3β a 14-3-3ζ v prefrontálnom kortexe u pacientov so schizofréniou a možnú down-reguláciu oboch proteínov po antipsychotickej liečbe. Autori tiež poukazujú na fakt, že niektoré vedecké práce nerozlišovali pacientov so schizofréniou bez liečby a po antipsychotickej liečbe, čo mohlo viesť k falošným záverom, a teda že nedošlo k žiadnym zmenám v expresii / došlo k úprave v expresii 14-3-3 proteínov pri porovnaní kontrol a pacientov so schizofréniou.

Na tzv. drug-naive (bez liečby) pacientov po prvej psychotickej atake s následnou diagnózou schizofrénie sa pozrel autorský kolektív Qing et al.¹⁸ Do svojej štúdie zahrnul 24 pacientov so schizofréniou a k nim prispôsobil 24 kontrol podľa veku a pohlavia, pričom nešlo o post-mortem analýzu mozgového tkaniva, ale o odbery krvi in vivo so zameraním sa na periférne leukocyty. Kvantifikáciou 14-3-3 mRNA transkriptov zistili, že iba expresia 14-3-3U bola signifikantne zvýšená u pacientov so schizofréniou v porovnaní s kontrolami a expresia 14-3-3β, 14-3-3ε, 14-3-3γ a 14-3-3θ bola signifikantne znížená u pacientov so schizofréniou oproti kontrolám. Expresia 14-3-3η a 14-3-3ζ nedosiahla štatistickú signifikanciu vo vzorkách pacientov so schizofréniou. Kvantifikácia 14-3-3 proteínov ukázala podobné výsledky: signifikantne znížené hladiny proteínu 14-3-3β, 14-3-3ε, 14-3-3γ a 14-3-3ζ; pričom hladina proteínu 14-3-3η nevykazovala štatistickú signifikanciu u schizofrénnych pacientov v porovnaní s kontrolami. Kvôli nízkej koncentrácii proteínu 14-3-3σ na periférii nebol tento proteín vo vzorkách meraný.

Zaujímavosťou tejto klinickej štúdie je, že autori sa pokúsili porovnať časti skóre na Škále pozitívnych a negatívnych symptómov, skrátene PANSS (z anglického "Positive and Negative Syndrome Scale") s hladinami mRNA a proteínovou expresiou za použitia Spearmanovej korelačnej analýzy (Skóre z PANSS bolo rozdelené do 3 skupín: pozitívne symptómy, negatívne symptómy a celkové skóre). Autori udávajú, že identifikovali signifikantnú negatívnu koreláciu medzi mRNA hladinami 14-3-3ε a pozitívnymi symptómami na škále PANSS. Touto negatívnou koreláciou prepojili expresiu hladín 14-3-3 izoforiem so závažnosťou ochorenia pri schizofrénii.

14-3-3 PROTEÍNY A AFEKTÍVNE PORUCHY

Dáta o rodine 14-3-3 proteínov pri depresívnej poruche sú v súčasnosti skôr zriedkavé, preto je pomerne ťažké ich interpretovať. Posledné klinické štúdie popisujú rôznorodé výsledky 14-3-3 proteínov u pacientov s depresívnou poruchou (či už s antidepresívnou liečbou, alebo bez liečby).¹⁹ Autori Zhao et al.²⁰ sledovali oblasť ventrolaterálneho orbitálneho kortexu myší s chronickým nepredvídaným miernym stresom, skrátene CUMS (z anglického "Chronic Unpredictable Mild Stress", často používaný model depresívnej poruchy u myší), prostredníctvom proteomickej analýzy. Autori došli k záveru, že proteín 14-3-3ε predstavuje signifikantnú ochranu voči chronickému stresu, a že posilnenie jeho expresie spolu s farmakologickou stabilizáciou 14-3-3 proteínovej rodiny by mohlo byť novým nádejným cieľom terapie depresívnej poruchy.

V prípade bipolárnej afektívnej poruchy post-mortem analýza hippokampu u pacientov s touto poruchou taktiež nepreukázala žiadne signifikantné zmeny v rámci 14-3-3 proteínov, avšak poukázala na možnú dysreguláciu glukózového metabolizmu.¹⁵ Zaujímavé sú ale výsledky štúdie sledujúce pacientov v liečbe lítiom a valproátom, kde boli identifikované mierne up-regulácie hladín 14-3-3 proteínov.²¹ Podobný efekt bol zistený pri liečbe fluoxetínom, kde boli taktiež zaznamenané mierne zvýšené hladiny 14-3-3 proteínov v porovnaní so zdravými kontrolami.²²

14-3-3 PROTEÍNY A NEURODEGENERATÍVNE OCHORENIA

Neurodegeneratívne ochorenia predstavujú celý rad ochorení, ktoré postihujú najmä neuróny v ľudskom mozgu. Ide o závažné ochorenia charakteristické stratou neurónov s následným poškodením mozgu, ktoré má rôznorodé následky, ako napr. úpadok kognitívnych funkcií, ťažkosti s pohybovým aparátom a pod.

Niektoré práce popisujú proteín 14-3-3γ ako hlavný biomarker v mozgovo-miechovom moku pre diagnózu Creutzfeldovej-Jakobovej choroby.^23,24

Pre Alzheimerovú chorobu sú charakteristické hyper-fosforylované tau proteíny (hP-tau), ktoré prispievajú k vzniku tzv. abnormálne spárovaných helikálnych vlákien, skrátene PHF (z anglického: "Paired Helical Filaments"). PHF následne zabraňujú prístupu fosfatázam, čím nepriamo zvyšujú agregáciu tau proteínu aj samotnú formáciu PHF. Hlavná zložka Alzheimerových neurofibrilárnych uzlov, hP-tau proteín, predstavuje významné miesto väzby pre protein 14-3-3Z.^23,25

Štúdia Gua et al.²⁶ zadefinovala výskyt 14-3-3 izoforiem v prednom mozgu človeka od najväčšieho po najmenší nasledovne: 14-3-3η > 14-3-3τ > 14-3-3σ > 14-3-3γ > 14-3-3ε > 14_3-3ζ > 14-3-3β. Autori sledovali rodinu 14-3-3 proteínov v prednom mozgu u pacientov s Alzheimerovou chorobou, kde identifikovali signifikantné zníženie celkových hladín 14-3-3 proteínov v porovnaní s kontrolnými vzorkami. V rámci rodiny 14-3-3 proteínov išlo o signifikantne znížené množstvá hlavne u proteínu 14-3-3η a 14-3-3γ. Nakoľko 14-3-3 proteiny sú známe svojou inhibíciou apoptózy, autori predpokladajú, že tieto proteiny hrajú významnú úlohu pri neurodegenerácii a mali by byť hlbšie preskúmané v budúcich výskumoch, týkajúcich sa nielen Alzheimerovej choroby, ale aj iných neurodegenerativnych ochoreni.

14-3-3 PROTEÍNY A SUICIDALITA

Suicidálne tendencie predstavujú vysoké riziko u pacientov s duševnými poruchami a radime ich medzi akútne stavy v psychiatrii. Mať k dispozicii objektivne meradlo závažnosti suicidálneho správania, prip. myslenia, by bolo v klinickej psychiatrickej praxi veľmi prinosné. Autori Pandey a Dwivedi27 dokonca predpokladajú, že niektoré neurobiologické abnormality sú pritomné u všetkých jedincov so suicidálnym správanim bez ohľadu na psychiatrickú diagnózu.

V štúdii Rivera et al.¹⁹ boli vzorky rozdelené do troch skupin: 22 vzoriek prefrontálneho kortexu u pacientov so schizofréniou, 21 vzoriek prefrontálneho kortexu u pacientov s depresivnou poruchou a 32 vzoriek prefrontálneho kortexu u zdravých jedincov. Proteiny 14-3-3β a 14-3-3ζ boli signifikantne zvýšené iba v skupine pacientov so schizofréniou bez antipsychotickej liečby (12 vzoriek z 22), pričom pacienti liečeni antipsychotikami mali skôr nižšie hladiny týchto 14-3-3 proteinov. Zaujimavosťou v tejto štúdii je, že samovraždu spáchalo 17 pacientov z celkového súboru 22 pacientov so schizofréniou a 17 pacientov z celkového súboru 21 pacientov s depresivnou poruchou.

V našej pilotnej štúdii²⁸ sme sa zamerali na mozgovo-miechový mok (post-mortem) , ktorý sme analyzovali prostrednictvom proteomickej analýzy. (Vytvorili sme dve skupiny vzoriek: 1. vzorky u subjektov, ktori spáchali samovraždu obesenim, a 2. vzorky subjektov, ktori zomreli prirodzenou pričinou, pričom najčastejšie išlo o srdcové zlyhanie.) Identifikovali sme 4 signifikantne zvýšené proteiny v suicidálnych vzorkách v porovnani so vzorkami kontrolnými, konkrétne: 14-3-3η, 14-3-30, aldoláza C fruktóza-bisfosfát a β podjednotka hemoglobínu. Predpokladáme, že potencionálni kandidáti biomarkerov suicidality by mohli byť niektoré proteiny z metabolickej dráhy 14-3-3 sprostredkovanej signalizácie, tak ako sme ich identifikovali v suicidálnych vzorkách mozgovo-miechového moku. Nevylučujeme však, že sa 14-3-3 proteiny zúčastňujú aj pri patogenéze iných patologických stavov v psychiatrii.

DISKUSIA

14-3-3 proteiny boli prvotne charakterizované ako aktivátory tryptofánu a hydroxylázy, dvoch počet-limitujúcich enzýmov v rámci syntézy serotoninu a katecholaminov. V súčasnosti sa im pripisuje oveľa širšie pole pôsobnosti, ako napr. bunkový cyklus, apoptóza, presun proteinov v rámci bunky, signálna transdukcia, účasť pri zápalovej odpovedi a v mozgu účasť na neurotransmisii, neuroplasticite, neuromorfogenéze, alebo aj synaptogenéze.^3,5-8

V rámci nervového systému sa 14-3-3 proteiny nachádzajú priamo v synapsách, kde sa zúčastňujú na procesoch ako fungovanie a lokalizácia iónových kanálov. Jedným z prikladov sú členovia rodiny draslikových kanálov s dvoma P doménami (KCNKs), ktorých lokalizáciu a expresiu riadia práve 14-3-3 proteiny.² KCNKs predstavujú tzv. "únikové kanály" (z anglického "leak channels"). Tieto proteinové kanály sú zodpovedné za membránové elektrické prúdy na pozadi, ktoré sú v mozgu pritomné vždy počas pokoja. Tieto prúdy vedia narásť okamžite na vyššiu stabilnú hodnotu ako odpoveď na zmenu napätia. V CNS sú tieto proteinové kanály exprimované vo vysokej miere a predpokladá sa, že ich úlohou je hlavne kontrola excitability (vzrušivosti) prostrednictvom elektrických prúdov na pozadi. Zaujimavá je aj podrodina proteinov TASK, tzv. "na kyseliny citlivé K+ kanály s dvoj-pórovou doménou" (z anglického "two-pore-domain acid-sensitive K+ channel"), ktorá inhibuje K+ prúdy extracelulárnym okyslenim. Pokusy s TASK proteinmi odhalili, že iba kanály spolupracujúce so 14-3-3 proteinmi sa nachádzali priamo v bunkovej membráne a mohli zabezpečiť významné K+ prúdy smerom von, kdežto väčšina zmutovaných TASK proteinov ostávala v cytoplazme.²⁹ Toto zistenie poukazuje nato, že interakcia 14-3-3 proteinov so špecifickými TASK proteinmi by mohla regulovať zhromažďovanie a presúvanie iónových kanálov na povrch membrány, čo ovplyvňuje samotnú excitabilitu neurónov.

Celá škála pôsobnosti rodiny 14-3-3 proteinov z nich robi veľmi zaujimavé ciele vhodné práve pre základný molekulárny výskum nie len v rámci psychiatrie. Zvýšenie/zniženie koncentrácie 14-3-3 proteinov v CNS prostrednictvom rôznych terapeutických pristupov sa ponúka ako zaujimavá nová alternativa možnej liečby psychických porúch. Fokusácia na 14-3-3 proteiny, či už priamo, alebo nepriamo, sa javi ako vhodná pre najbližšie dekády základného molekulárneho výskumu v psychiatrii. Nakoľko však ide o pomerne novú oblasť výskumu, je nevyhnutné detailne preskúmať a prehĺbiť znalosti o samotnej funkcii a význame 14-3-3 proteinov v rámci psychiatrie a následne realizovať cielené klinické skúšanie nových terapeutik.

ZÁVER

Účasť 14-3-3 proteinov v mnohých metabolických dráhach, spolu s protein-proteinovými interakciami, je v súčasnosti nespochybniteľná. Bolo by preto vhodné zamerať sa na význam dysfunkcie 14-3-3 proteinov v rámci duševných porúch, nakoľko sú tieto proteiny primárne exprimované v CNS. V budúcich klinických štúdiách by bolo vhodné zamerať sa na interakčných partnerov a mechanizmus účinku 14-3-3 proteínov vo vzťahu ku konkrétnym duševných poruchám. Následne bude veľkou výzvou identifikovať pravých modulátorov a regulátorov kaskád, rovnako ako identifikovať kľúčové body, ktoré definujú, kde a ako dochádza k dysfunkcii v 14-3-3 sprostredkovanej signalizácie v rámci duševných porúch.

Psychiatrická prax by tak mohla byť mimoriadne obohatená senzitívnymi a špecifickými biomarkermi, ktoré by upresňovali a objektivizovali subjektívne a súčasne variabilné symptomatické hodnotenia. V súčasnosti totiž psychiatrická prax nemá k dispozícii žiaden objektívny, spoľahlivý a dostatočne valídny laboratórny test na stanovenie klinickej diagnózy.

LITERATÚRA

1. Berg D, Holzmann C, Riess O. 14-3-3 proteins in the nervous system. Nat Rev Neurosci 2003; 4 (9): 752-762.
2. Munier CC, Ottman Ch, Perry MWD. 143-3 modulation of the inflammatory response. Pharmacol Res 2021 Jan; 163: 105236.
3. Antunes ASLM, Saia-Cereda VM, Crunfli F et al. 14-3-3 proteins at the crossroads of neurodevelopment and schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2022; 23 (1): 14-32.
4. Johnson C, Crowther S, Stafford MJ et al. Bioinformatic and experimental survey of 14-3-3-binding sites. Biochem J 2010; 427 (1): 69-78.
5. Gao X, Lin Y, Li Q et al. 14-3-3y regulates lipopolysaccharide-induced inflammatory responses and lactation in diary cowmammary epithelial cells by inhibiting NF-kB and MAPKsand up-regulating mTOR signaling. Int J Mol Sci 2015; 16: 16622-16641.
6. Habib T, Sadoun A, Nader N et al. AKT1 has dual actions on the glucocorticoid receptor by cooperating with 14-3-3. Mol Cell Endocrinol 2017; 439: 431443.
7. Oda H, Kastner DL. Genomics, biology and human illness: advances in the monogenic autoinflammatory diseases. Rheum Dis Clin North Am 2017; 43: 327-345.
8. Li F, Huang Y, Huang YY et al. MicroR-NA-146a promotes IgE class switch in B cells via upregulating 14-3-30 expression. Mol Immunol 2017; 92: 180189.
9. Fan X, Cui L, Zeng Y et al. 14-3-3 Proteins are on the crossroads of cancer, aging, and age-related neurodegenerative disease. Int J Mol Sci 2019; 20: 3518.
10. Sengupta A, Liriano J, Bienkiewicz EA et al. Probing the 14-3-3isoform-speci-ficity profile of protein-protein interactions stabilized by Fusicoccin A. ACS Omega 2020; 5 (39): 25029-25035.
11. Bunney TD, De Boer AH, Levin M. Fusi-coccin signaling reveals 14-3-3 protein function as a novel step in left-right patterning during amphibian embryogenesis. Development 2003; 130 (20): 4847-4858.
12. Navarrete M, Zhou Y. The 14-3-3 Protein Family and Schizophrenia. Fron Mol Neurosci 2022; 15: 857495.
13. Lee GS, Zhang J, Wu Y, Zhou Y. 14-3-3 proteins promote synaptic localization of N-methyl-d-aspartate receptors (NMDARs) in mouse hippocampal and cortical neurons. PLoS One 2021; 16: e0261791.
14. Middleton FA, Peng L, Lewis DA et al. Altered expression of 14-3-3 genes in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia. Neuropsychopharma-col 2005; 30: 974-983.
15. Schubert KO, Focking M, Cotter DR. Proteomic pathway analysis of the hippocampus in schizophrenia and bipolar affective disorder implicated 14-3-3 signaling, aryl hydrocarbon receptor signaling, and glucose metabolism: Potential roles in GABAergic interneuron pathology. Schizophr Res 2015; 167 (1-3): 64-72.
16. Sivagnanasundaram S, Crossett B, Dedova I et al. Abnormal pathways in the genu of the corpus callosum in schizophrenia pathogenesis: a proteome study. Protemics Clin Appl 2007; 1: 1291-1305.
17. Focking M, Dicker P, English JA et al. Common proteomic changes in the hippocampus in schizophrenia and bipolar disorder and particular evidence for involvement of cornu ammonis regions 2 and 3. Arch Gen Psychiatry 2011; 68: 477-488.
18. Qing Y, Liya S, Yang Ch et al. Dysregu-lated 14-3-3 Family in Peripheral Blood Leukocytes of Patients with Schizophrenia. Sci Rep 2016; 6: 23791.
19. Rivero G, Gabilondo AM, García-Sevilla JA et al. Up-regulated 14-3-30 a 14-3-3Z proteins in prefrontal cortex of subjects with schizophrenia: effect of psychotropic treatment. Schizophr Res 2015; 161 (2-3): 446-451.
20. Zhao Y, Coulson EJ, Su X et al. Identification of 14-3-3 epsilon as a regulator of the neural apoptotic pathway for chronic-stress-induced depression. iScience 2021; 24 (2): 102043.
21. Nanavati D, Austin DR, Catapano LA et al. The effects of chronic treatment with mood stabilizers on the rat hippocampal post-synaptic density proteome. J Neurochem 2011; 1993 (3): 617-629.
22. Choi MR, Hwang S, Park GM et al. Effect of fluoxetine on the expression of tryptophan hydroxylase and 14-3-3 protein in the dorsal raphe nucleus and hippocampus of rat. J Chem Neuroanat 2012; 43 (2): 96-102.
23. Zerr I, Parchi P. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Handb Clin Neurol 2018; 153: 155-174.
24. Ganne A, Balasubramaniam M, Mainali N et al. Physiological consequences of targeting 14-3-3 and its interacting partners in neurodegenerative diseases. Int Jour Mol Sci 2022; 23 (24): 15457.
25. Sadik G, Tanaka T, Kato K et al. Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein: Implications for the mechanism of tau aggregation. J Neurochem 2009; 108: 33-43.
26. Gu Q, Cuevas E, Raymick J, Kanungo J, Sarkar S. Downregulation of 14-3-3 proteins in Alzheimer´s disease. Molecular Neurobiology 2020; 57 (1): 32-34.
27. Pandey GN, Dwivedi Y. What can post-mortem studies tell us about the pathoetiology of suicide? Future Neurol 2010; 5 (5): 701-720.
28. Semančíková E, Tkáčiková S, Talian I et al. Potencionálne proteíny samovrážd - pilotná štúdia. Psychiatrie 2018; 22 (2): 54-59.
29. Rajan S, Preisig-Muller R, Wischmeyer E et al. Interaction with 14-3-3 proteins promotes functional expression of the potassium channels TASK-1 and TASK-3. J Physiol 2002; 545 (1): 13-26.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2023;119(5): 193 -197

Zpět