Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

ISSN 1212-0383

VLIV LURASIDONU NA KOGNITIVNÍ FUNKCE U SCHIZOFRENIE

EFFECT OF LURASIDONE ON COGNITIVE FUNCTIONS IN SCHIZOPHRENIA

Pavel Mohr^1,2

¹ Národní ústav duševního zdraví, Klecany
² 3. LF UK v Praze

Podpořeno výzkumným projektem MŠMT NPU4NUDZ: LO1611.

SOUHRN

Mohr P. Vliv lurasidonu na kognitivní funkce u schizofrenie

Deficit kognitivních funkcí je považován za jádrové postižení u schizofrenie, které koreluje s výslednými stavy onemocnění více než psychotické příznaky. Kognitivní oslabení je přítomno v prodromálních fázích onemocnění, u prvních epizod i v chronických fázích. Terapeutické možnosti jeho zmírnění jsou limitované. Jednak se jedná o nefarmakologické intervence (kognitivní remediace, neurostimulace) a jednak o farmaka, která působí na dopaminový, glutamátový, serotoninový, cholinergní nebo GABA neurotransmiterový systém. V praxi jsou nejdostupnějšími prokognitivními farmaky antipsychotika, jejich klinický efekt však zůstává malý. Nový serotonin-dopaminový antagonista lurasidon má unikátní receptorový profil, který naznačuje možnost pozitivního efektu na kognici: antagonismus 5-HT₇ a α_2C receptorů, agonismus 5-HT_1A , nízká vazba k D₄ receptorům. Lurasidon v animálních studiích spolehlivě zlepšoval experimentálně narušené funkce paměti a učení a pozitivně ovlivňoval neuronální plasticitu. Klinická data o prokognitivním účinku lurasidonu se opírají o krátkodobé srovnání se ziprasidonem a především vycházejí z dvojitě slepé studie s quetiapinem XR. Lurasidon v krátkodobé i dlouhodobé terapii signifikantně lépe než komparátor ovlivnil kognitivní výkon pacientů se schizofrenií. Zmírnění kognitivního deficitu po léčbě lurasidonem bylo doprovázeno zlepšením funkční kapacity pacientů.

Klíčová slova: kognice, kognitivní deficit, schizofrenie, antipsychotika, lurasidon

SUMMARY

Mohr P. Effect of lurasidone on cognitive functions in schizophrenia

Cognitive deficit is considered as the core impairment in schizophrenia, it correlates with outcomes more than psychotic symptoms. Cognitive dysfunction can be found in the prodromal phases, in first episodes and in chonic phases of the illness. Therapeutic options are limited, nonpharmacological interventions (cognitive remediation, neurostimulation) or drugs that modulate dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic, cholinergic, or GABA neurotransmitter system can be used. In clinical practice, the most available procognitive drugs are antipsychotics; however, their clinical effect is small. New serotonin-dopamine antagonist lurasidone has a unique receptor profile that suggests positive effect on cognition: 5-HT₇ and α_2C receptor antagonism, 5-HT_1A agonism, low affinity to D₄ receptors. Lurasidone in animal studies reliably improved experimentally impaired memory and learning functions and enhanced neural plasticity. Clinical data on the procognitive efficacy of lurasidone are based on a short-term comparison with ziprasidone and mainly on a double-blind study with quetipine XR. Lurasidone was superior to the comparators in cognitive performance of schizophrenia patients in both short- and long-term treatment. Reduction of cognitive deficit was associated with improvement of patients´ functional capacity.

Key words: cognition, cognitive deficit, schizophrenia, antipsychotics, lurasidone

ÚVOD

Oslabení (deficit) kognitivních funkcí, označované jako kognitivní příznaky, je považováno za klíčové postižení u schizofrenie.¹ Ve srovnání se zdravou populací pacienti se schizofrenií dosahují horších výsledků ve všech testovaných doménách. Oslabení kognitivních funkcí lze pozorovat již v prodromálních fázích onemocnění, je přítomno u pacientů s první epizodou i v chronických fázích, v čase je stabilní, anebo se prohlubuje. Kognitivní deficit je jedním z nejkonzistentněji replikovaných endofenotypů schizofrenního onemocnění, odlišuje i zdravé příbuzné pacientů s psychózou od všeobecné populace.² Význam a důsledky kognitivních poruch u schizofrenie byly opakovaně popsány i v české odborné literatuře.^3,4

Kognitivní dysfunkce u schizofrenie je současně velmi variabilní, což pravděpodobně reflektuje její heterogenní etiopatogenezi.¹ Setkáváme se tak s globálním deficitem i poruchami ve specifických oblastech. Nejčastěji citované oslabení kognice u schizofrenie se týká domén pozornosti, rychlosti zpracování informací, vizuální paměti, verbálního učení a paměti, pracovní paměti, abstrakce, exekutivních funkcí (řešení problémů), sociální kognice.

Kognitivní výkon a jeho narušení korelují s výslednými stavy onemocnění více než samotné psychotické příznaky.⁵ Výsledný stav je definován funkčním stavem (psychosociální fungování), klinickým stavem a jeho změnou a subjektivním prožitkem.⁶ Funkční stav v sobě zahrnuje pacientovo fungování sociální, pracovní a bydlení. Pod subjektivní prožitek lze zařadit vnímanou pohodu, sebevědomí, tíseň, schopnost rozhodovat si o svých záležitostech, kvalitu života, spokojenost se životem. O každodenním fungování a schopnosti uspět v komunitě rozhodují kognitivní schopnosti, sociální kognice a motivace. V této souvislosti je třeba připomenout význam spolehlivého hodnocení přítomnosti, závažnosti a změny kognitivního deficitu.⁷ V běžné klinické praxi jsou standardní neuropsychologické testové baterie časově náročné a málo dostupné, při opakovaném testování vzniká riziko efektu nácviku. Objevují se proto nové, stručnější verze anebo testy založené na hodnocení pozorovatelem, jsou však méně senzitivní a zatím nepříliš rozšířené.⁸

TERAPEUTICKÉ MOŽNOSTI FARMAKOLOGICKÉHO OVLIVNĚNÍ KOGNICE

Dosavadní terapeutické možnosti zmírnění kognitivního deficitu mají stále jen limitovanou účinnost. Nefarmakologické, behaviorální přístupy (kognitivní remediace, kognitivní trénink), případně neurostimulační metody, cílí na adaptační schopnosti mozku a pokoušejí se ovlivnit jeho plasticitu.⁹ Z farmakologických možností jsou pro klinickou praxi stále nejdostupnější antipsychotika, jejich efekt, zprostředkovaný působením na dopaminergní receptory, je však jen parciální.¹⁰ Antipsychotika první generace (AP1G) jsou málo studována, ve většině studií jsou použita jen jako komparátor, typicky to bývá haloperidol nebo perfenazin. Počáteční entuziasmus ohledně prokognitivních účinků antipsychotik druhé generace (AP2G), který vycházel z prvních studií, byl následován vystřízlivěním v klinické praxi a z výsledků velkých studií a metaanalýz. Interpretace jejich skutečného účinku je navíc komplikovaná metodologickými problémy, nedostatečnou délkou sledování, nevhodným dávkováním nebo volbou komparátorů, absencí placeba, efektem nácviku (zlepšení výkonu v opakovaném testování v důsledku obeznámenosti s testem).

V poslední velké metaanalýze z roku 2015 bylo zkoumáno celkem 35 studií.¹¹ Výsledky neukázaly jednoznačný trend ani významný rozdíl mezi AP1G a AP2G. Díky jedné malé studii měl sertindol v kompozitním kognitivním skóru větší účinnost než klozapin. Ve verbální paměti ziprasidon předčil AP2G ze skupiny MARTA (klozapin, olanzapin, quetiapin) a AP1G, což lze částečně přičíst anticholinergním účinkům farmak ze skupiny MARTA a přídatné anticholinergní medikaci při léčbě AP1G. Exekutivní funkce zlepšil sertindol více než klozapin, olanzapin, ziprasidon a AP1G, sertindol společně s quetiapinem byly také účinnější než AP1G v rychlosti zpracování. Lepší než typická antipsychotika ve verbální fluenci byly také klozapin a olanzapin. Oproti očekávání nebyl nalezen rozdíl mezi AP1G a AP2G v motorických funkcích. Výsledky studií hodnotící dlouhodobou paměť a vizoprostorové schopnosti byly nekonzistentní.

Dopaminergní systém je rovněž farmakologickým cílem selektivních D₁ agonistů a stimulancií, byť jejich použití u psychotických poruch zůstává kontroverzní. Podobně jako u poruchy pozornosti adjuvantní podání amfetaminu dokáže u pacientů se schizofrenií zlepšit soustředění, paměť a rychlost zpracování, bez exacerbace psychotických symptomů.^10,12

Kromě antipsychotik a stimulancií se v léčbě kognitivní dysfunkce u schizofrenie testují i další farmaka, působící na jiné neurotransmiterové systémy, než je dopamin.⁹ Původní nálezy prokázaly pozitivní korelaci mezi hladinami glutamátu a lepším kognitivním výkonem u pacientů se schizofrenií.¹³ Velké naděje se proto vkládaly do adjuvantní terapie glycinovými modulátory NMDA receptorů, inhibitory zpětného vychytávání glycinu, AMPA modulátory, agonisty metabotropních receptorů, pozitivními modulátory glutamátu (např. glycin, D-serin, D-cykloserin, N-acetylcystein, L-karnosin, minocyklin, benzoát, ampakiny, lamotrigin, aj.). V metaanalýze 17 dvojitě slepých studií se však jejich pozitivní účinek na kognici u schizofrenie neprokázal.¹⁴ Potenciální prokognitivní benefit augmentace NMDA receptorů je naznačen pouze u mladých pacientů.¹⁵

Dalším receptorovým cílem v léčbě kognitivní dysfunkce je cholinergní systém.^9,
10 Přídatná terapie kognitivy, inhibitory acetylcholinesterázy, nepřinesla u psychotických pacientů s kognitivním deficitem očekávané výsledky. Jako nadějnější se v ovlivnění pozornosti a paměti jeví muskarinoví agonisté (M₁/M₄ agonista xanomelin) a agonisté nikotinového receptoru (DMXB-A, enceniclin), byť zde může být terapie komplikovaná vysokou prevalencí kouření cigaret mezi pacienty.¹² Přes počáteční slibné výsledky ve zlepšení pracovní paměti ani u GABA agonistů nebyl potvrzen významnější benefit, obdobně jako u látek ovlivňujících serotoninergní systém (např. 5-HT_1A agonisté, antagonisté 5-HT_2A, 5-HT₆).¹²

Největší, souhrnná metaanalýza prokognitivního působení látek ovlivňujících různé neurotransmiterové systémy u schizofrenie analyzovala jejich účinnost na celkový kognitivní výkon a jednotlivé kognitivní domény v celkem 93 studiích s 5630 pacienty.16 Výsledky ukázaly malé signifikantní zlepšení s nízkou klinicky relevantní velikostí účinku (effect size) 0,10 (k = 51, p = 0,023; 95% CI = 0,01-0,18). Glutamátergní látky byly účinné na celkovou kognici a pracovní paměť, kterou také zlepšovaly inhibitory acetylcholinesterázy. Separátní analýzy dalších neurotransmiterových systémů nepřinesly signifikantní výsledky, zejména díky nízkému počtu studií.

Pro praktické použití jsou ve farmakoterapii kognitivního deficitu stále nejdostupnější antipsychotika, je proto důležité kriticky zhodnotit prokognitivní potenciál každého nově registrovaného farmaka. Jedním z posledních přírůstků do rodiny antipsychotik schválených pro léčbu schizofrenie v Česku je lurasidon.¹⁷ Lurasidon je antipsychotikum ze skupiny serotonin-dopaminových antagonistů (SDA), jež se od ostatních farmak této skupiny liší vysokou afinitou k serotoninovým 5-HT_1A a 5-HT₇ a α_2C noradrenalinovým receptorům. V léčbě akutní schizofrenie prokázal konzistentně svoji účinnost vůči placebu a rovněž v dlouhodobé léčbě prevence relapsu psychotického onemocnění v 6- až 22měsíčních sledováních byl lurasidon účinnější než placebo v čase do relapsu i v počtu relapsů. V udržovací léčbě měl stejný profylaktický efekt jako quetiapin, statisticky se nelišil ani od risperidonu. V USA je rovněž schválen k léčbě depresivní fáze bipolární poruchy. Nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky jsou somnolence, sedace, nauzea a na dávce závislá akatizie a parkinsonismus. Má nízké riziko metabolických nežádoucích účinků, váhového přírůstku, prodloužení QTc intervalu a sexuálních dysfunkcí. Podává se jednou denně, antipsychotický efekt roste s dávkou, v rozmezí od 40 (37) do 160 (148) mg, přičemž titrace do minimální účinné dávky 40 (37) mg není nutná.

LURASIDON A KOGNITIVNÍ FUNKCE: PREKLINICKÁ DATA

Unikátní farmakodynamický profil lurasidonu, který jej odlišuje od ostatních SDA, je teoretickým předpokladem jeho účinnosti na pozitivní, depresivní, kognitivní a negativní příznaky schizofrenie.¹⁷ Z pohledu kognitivních funkcí je významná vysoká antagonistická afinita k serotoninovým 5-HT₇ receptorům a noradrenalinovým α_2C receptorům, agonismus k 5-HT_1A receptoru a naopak slabá nebo zanedbatelná vazba k dopaminovým D₄ receptorům, k histaminovým H₁, muskarinovým M₁ a serotoninovým 5-HT_2C receptorům.

Ukazuje se, že serotoninový 5-HT₇ receptor má klíčovou úlohu pro tvorbu a modulování neuronální cytoarchitektury, synaptické i strukturální plasticity, ve vyvíjecím se, ale i v dospělém mozku.¹⁸ Jeho dysfunkce se pak podílí na patofyziologii některých neuropsychiatrických a neurovývojových poruch. Konkrétní molekulární mechanismy a signální dráhy, které jsou podkladem morfogenních účinků receptoru 5-HT₇, jsou stále předmětem výzkumu. Existuje však dostatek důkazů ukazujících, že stimulace 5-HT₇ receptoru dokáže zvrátit behaviorální, molekulární a funkční deficity v mnoha animálních modelech neurovývojových poruch. Například u Rettova syndromu je jeho benefit zprostředkován reparací mitochondriální poruchy. Receptor 5-HT₇ má navíc i zásadní úlohu u střevního zánětu a při aktivaci imunitních buněk, což naznačuje, že se účastní komplexní interakce mezi mozkem, imunitními buňkami a střevem.

Prokognitivní působení lurasidonu bylo testováno v několika animálních studiích. V testu zlepšení paměti narušené podáním NMDA antagonisty MK-801 (dizocilpin) byly kognitivní funkce potkanů měřené odpovědí pasivního vyhýbání.¹⁹ Podání lurasidonu (1-30 mg/kg) před tréninkem i po tréninku bylo v závislosti na dávce na paměť účinnější než risperidon, olanzapin, quetiapin, klozapin, aripiprazol i haloperidol. V dalším testu učení a pracovní paměti s MK-801 byly kognitivní funkce potkanů testovány v Morrisově vodním bludišti a radiálním labyrintu.²⁰ Lurasidon (1 a 3 mg/kg) dokázal v obou úlohách zvrátit poškození paměti navozené dizocilpinem, na rozdíl od risperidonu (0,3 a 1 mg/kg), klozapinu (3 a 10 mg/kg), aripiprazolu (0,3 a 1 mg/kg) a haloperidolu. (0,3 a 1 mg/kg). Role receptoru 5-HT₇ v kognici byla potvrzena v testech se selektivními antagonisty 5-HT₇ (SB-656104-A) a 5-HT_1A (WAY-100635).21 Paměť narušenou MK-801 dokázalo v Morrisově vodním bludišti a radiálním labyrintu zlepšit podání obou těchto látek i lurasidonu.

Lurasidon dokázal také zlepšit kognitivní poruchy v hypoglutamátergním modelu psychózy po podání fencyklidinu (PCP), nekompetitivního antagonisty NMDA receptoru. Ve studii deficitu rozpoznávání nových objektů navozeném PCP dokázalo poruše paměti zabránit podání lurasidonu (1 mg/kg, nikoliv však 0,1 mg/kg) a parciálního agonisty 5-HT_1A tandospironu (5 mg/kg), ale nikoliv však D₂ antagonisty haloperidolu (1 mg/kg) ani inverzního agonisty 5-HT_2A pimavanserinu (3 mg/kg).22 Jednorázová aplikace lurasidonu (0,1 mg/kg) a rovněž klozapinu (5 mg/kg) dokázala u potkanů léčených PCP obnovit NMDA odpověď, měřenou elektrofyziologicky posílením excitačního postsynaptického proudu, zprostředkovanou NMDA receptorem v neuronech prefrontálního kortexu.²³ Preventivní podání lurasidonu (1 a 3 mg/kg), tandospironu a selektivního 5-HT₇ antagonisty SB-269970, ale nikoliv 5-HT₇ agonisty, AS 19, rovněž zabránilo poruše exekutivních funkcí při aplikaci PCP.²⁴ Účinek lurasidonu byl zablokován aplikací selektivního 5-HT_1A antagonisty WAY-100635.

Blokáda 5-HT7 receptoru je doprovázená mj. facilitací uvolňování glutamátu v mediálním prefrontálním kortexu lurasidonem a selektivním 5-HT₇ antagonistou SB-269970, což blokuje agonista 5-HT₇ AS 19.²⁵ Zvýšený výdej acetylcholinu a dopaminu je pak mediovaný agonismem 5-HT_1A receptoru, tento účinek lurasidonu blokuje 5-HT_1A antagonista WAY-100635.

Úlohu dopaminového receptoru D₄ na kognitivní funkce studovalo několik studií s potkany i primáty (kosmany). Prokázaly, že agonismus D₄, potencovaný současným podáním subterapeutické dávky lurasidonu, má prokognitivní účinky doprovázené zvýšeným výdejem dopaminu a acetylcholinu v mediálním prefrontálním kortexu, zatímco antagonismus D₄, samotný nebo v kombinaci s antipsychotiky, kognitivní funkce nezlepšuje.^26-28

Léčba antipsychotiky pomáhá kognici rovněž posílením neuronální plasticity a buněčné rezilience. Ve studii s potkany dlouhodobá léčba lurasidonem (10 mg/k po dobu 21 dní) za klidových podmínek signifikantně zvýšila celkové hladiny mRNA mozkového neurotropního faktoru (BDNF) v prefrontálním kortexu a v menší míře v hipokampu.²⁹ V situaci, kdy léčená zvířata byla vystavena akutnímu stresu (5minutový nucený plovací test), byl BDNF významně zvýšen v hipokampu a v menší míře v prefrontálním kortexu, díky selektivní regulaci různých neurotropních izoforem. Vzestup BDNF v prefrontálním kortexu byl doprovázen elevací hladin zralého proteinu BDNF. Exprese BDNF ve ventrálním hipokampu je také více posílená současným podáním lurasidonu a stabilizátoru valproátu, oproti podání obou farmak samostatně.³⁰

LURASIDON A KOGNITIVNÍ FUNKCE: KLINICKÁ DATA

Teoretická východiska a preklinická data byla potvrzena i v prvních klinických studiích s lurasidonem u schizofrenie, v post hoc analýzách dvojitě slepé pivotní akutní studie se zaslepenou extenzí a u farmakorezistentní schizofrenie.

První studie bylo třítýdenní dvojitě slepé srovnání lurasidonu v dávce 12 mg denně (n = 150) se ziprasidonem 80 mg dvakrát denně (n = 151) u stabilizovaných ambulantních pacientů s diagnózou schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy.³¹ Jejím cílem bylo porovnat výkonové testy z neuropsychologické baterie MATRICS (MCCB) a vyhodnocení kognice založené na rozhovoru s pacientem a pečovatelem, pomocí Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS), a zjistit senzitivitu rozhovoru na změnu kognice. Během krátké léčby nebyly mezi oběma skupinami zaznamenány rozdíly v kognitivním výkonu, ale lurasidon signifikantně zlepšil kognitivní výkon jak v MCCB (p = 0,026), tak i v SCoRS (p < 0,001), zatímco ziprasidon nikoliv. U lurasidonu byl zaznamenán trend k většímu zlepšení v hodnocení kognice pomocí rozhovoru, které současně bylo nezávislé na hodnocení podle MCCB a také na zlepšení psychopatologie.

Hlavním výsledkem studie je však závěr, podle něhož hodnocení kognice lékařem, vycházející z více zdrojů informací, může být dostatečně senzitivní k detekci změny výkonu po antipsychotické léčbě. Na rozdíl od MCCB byl SCoRS schopen zachytit rozdíl mezi oběma farmaky, přičemž výsledek nebyl ovlivněn klinickým zlepšením. Jednou z výhod hodnocení kognice pomocí rozhovoru a kolaterál-ních informací je absence efektu nácviku, který může zkreslovat výsledky při opakovaném kognitivním testování.

Metodicky dobře připravenou prací, která analyzovala kognitivní data v jedné z pivotních studií s lurasidonem, je studie Harvey et al.³² Kognice byla hodnocená standardizovanou počítačově administrovanou baterií (CogState) a funkční výkonnost zkrácenou verzí škály UBSA-B (The University of California San Diego Performance-based Skills Assessment Brief), která hodnotí dvě původní domény UPSA, správu financí a komunikaci. Původní randomizovaná dvojitě slepá, 6týdenní studie porovnávala lurasidon 80 a 160 mg/d, quetiapin XR 600 mg/d a placebo v léčbě akutní exacerbace schizofrenie (n = 486).³³ Srovnání s quetiapinem bylo jen nepřímé a na akutní fázi navazovala 12měsíční dvojitě slepá extenze, porovnávající obě antipsychotika v prevenci relapsu.³⁴ Do ní vstoupilo 292 pacientů z 353, kteří dokončili krátkodobou studii, dávkování bylo flexibilní, lurasidon v dávkách 40-160 mg/d a quetiapin XR 200-800 mg/d.

Zařazení placebo větve umožnilo lépe kontrolovat případný efekt nácviku při opakovaném testování. V hodnocení kognitivního výkonu po 6 týdnech byl v hod-notitelném souboru pacientů (n = 267) v kompozitním neuropsychologickém z-skóru lurasidon v dávce 160 mg signifikantně účinnější než placebo (p = 0, 038, Coheno d = 0,37) i než quetiapin (p = 0,018, Cohenovo d = 0,41). Změna v kognici u lurasidonu v dávce 80 mg i u quetiapinu nebyla signifikantně odlišná od placeba. Rovněž v analýze změny kompozitního skóru po 6 měsících dvojitě slepé léčby byl lurasidon účinnější než quetiapin (p = 0,004, Cohenovo d = 0,57).

Ve zlepšení funkční kapacity podle celkového skóru UPSA-B byly po 6 týdnech léčby oproti placebu signifikantně účinnější všechny aktivní medikace: lurasidon 80 mg (p = 0,036), lurasidon 160 mg (p = 0,011) a quetiapin XR (p < 0,001). Zlepšení v obou farmakologických skupinách pokračovalo i v půlroční extenzi, mezi lurasidonem a quetiapinem XR nebyl žádný signifikantní rozdíl. Vstupní hodnoty kognitivních a funkčních schopností spolu významně korelovaly, stejně tak jako jejich vzestup v průběhu studie. Obdobně zlepšení kognice korelovalo se zlepšením psychopatologie, nicméně větší efekt lurasidonu oproti quetiapinu byl na zmírnění psychotických příznaků nezávislý.

Post-hoc analýza této studie zkoumala efekt individuálních dávek lurasidonu (40, 80, 120 a 160 mg) na kognitivní a funkční schopnosti psychotických pacientů vůči quetiapinu XR (200-800 mg; n = 85) po šesti měsících léčby.³⁵ Statisticky signifikantní rozdíl v celkovém kognitivním výkonu ve prospěch lurasidonu byl pozorován pro dávky 120 mg/d (n = 77; p = 0,02) a 160 mg/d (n = 49), u dávek 40/80 mg/d (n = 25) rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Všechna tři dávkovací schémata lurasidonu zlepšila v čase kompozitní kognitivní skór, zatímco quetiapin nikoliv. Lurasidon v dávkách 40-160 mg/d ovlivnil kognici více než quetiapin XR 200-800 mg ve všech kognitivních doménách, jež jsou narušeny u schizofrenie. Nejvyšší dávka lurasidonu, 160 mg/d, zlepšila v porovnání s quetiapinem nejvíce rychlost zpracování, naopak nižší dávky (40/80 mg a 120 mg/d) více ovlivnily vizuální učení, pracovní paměť, úsudek / řešení problémů a sociální kognici.

Kognitivní funkce mohou být negativně ovlivněny denní ospalostí. Další post-hoc analýza výše citované studie proto studovala rozdíl mezi lurasidonem a quetiapinem v denní ospalosti (měřená pomocí Epworthské škály ospalosti, ESS) a její vliv na kognitivní výkon a kvalitu života.³⁶ Počet pacientů s vysokou mírou ospalosti (celkový skór ESS > 10) byl významně vyšší ve skupině léčené quetiapinem ve 3 měsících (16,4 % vs. 7,5 %, p = 0,038, NNT = 12) i v 6 měsících (12,7 % vs. 5,5 %, p = 0,049, NNT = 14).

Oproti quetiapinu XR lurasidon také významně redukoval denní ospalost (p = 0, 03, ES = 0,36). Vyšší míra denní ospalosti byla rovněž spojena s horším neurokognitivním výkonem (p = 0,019) a nižší kvalitou subjektivní spokojenosti (p = 0,05).

Nedostatečný náhled na onemocnění je u schizofrenie spojován, kromě nedostatečné adherence s léčbou, se závažnějšími příznaky a horší prognózou, mj. také s kognitivními poruchami, deficitem sociální kognice a funkční výkonnosti.³⁷ Ve studii lurasidon vs. quetiapin XR obě antipsychotika dokázala v 6týdenní akutní léčbě signifikantně zlepšit náhled měřený položkou G12 ze škály PANSS.³⁸ V šestiměsíčním prodloužení studie byl náhled více zlepšen u pacientů léčených lurasidonem (p = 0,032). Získání náhledu ve všech skupinách významně korelovalo se zlepšením kognice (p = 0,014), funkční kapacity podle UPSA-B (p = 0,006), kvalitou subjektivní spokojenosti (p = 0, 033) a depresivními příznaky dle škály MADRS (p = 0,05).

Nedávno publikovaná studie testovala účinnost lurasidonu v léčbě rezistentní schizofrenie.³⁹ Celkem 133 ambulantních pacientů, kteří splňovali kritéria pro rezistentní schizofrenii, nejprve podstoupilo šestitýdenní otevřenou léčbu lurasidonem 80 mg/d. Ti, kteří se během tohoto terapeutického pokusu nezlepšili, byli randomizováni k 24týdenní dvojitě slepé léčbě buď lurasidonem 80 mg/d (n = 34), anebo lurasidonem 240 mg/d (n = 33). V celkovém souboru bylo 28 pacientů (41,8 %) označeno za respondéry, což je odobné procento jako u jiných antipsychotik s prokázanou účinnosti u rezistentní schizofrenie (klozapin, olanzapin, risperidon). Vyšší dávka lurasidonu přitom nepřinesla vyšší účinnost. Kromě zlepšení psychopatologie bylo ve studii rovněž sledováno ovlivnění kognice. Baterie kognitivních testů hodnotila exekutivní funkce/úsudek, rychlost zpracování, pracovní paměť, verbální učení a paměť, pozornost. Signifikantní zlepšení v celém souboru bylo zaznamenáno po 6měsíční léčbě (nikoliv po 6 týdnech) ve dvou doménách, rychlost zpracování (test záměny symbolů, p = 0,002, ES = 0,49) a exekutivní funkce (Wisconsinský test třídění karet, p = 0,01, ES = 0,43), kde nižší dávka lurasidonu 80 mg byla efektivnější. Lepší výkon v rychlosti zpracování informací navíc významně koreloval se zlepšením psychopatologie a funkční výkonnosti.

V malé, hodnotitelem kontrolované studii kognitivní remediace lurasidon (40-160 mg/d) augmentoval terapii pacientů, kteří randomizovaně absolvovali buď 30 sezení aktivní remediace zaměřené na auditivní zpracování (n = 56), anebo nespecifických videoher (n = 64).40 V hodnocení kognice pomocí MCCB došlo k signifikantnímu zlepšení v celém souboru (p < 0,0001), mezi oběma skupinami však nebyl významný rozdíl.

Data o účinku lurasidonu na kognitivní funkce u schizofrenie doplňuje také malá otevřená randomizovaná studie se 34 eutymickými pacienty s bipolární poruchou.41 Adjuvantní podání lurasidonu (20-80 mg/d, n = 17) ke standardní medikaci bylo porovnáváno s léčbou jako obvykle (n = 17) po dobu 6 týdnů. Lurasidon byl účinnější než standardní terapie v primárním kritériu účinnosti, globálním skóru neurokognitivní baterie (průměrný rozdíl 2,92, změna v čase p = 0,032) a jeho účinek (ES = 0, 46) byl větší než u léčby jako obvykle (ES = 0, 04).

ZÁVĚR

Existuje dostatek důkazů svědčících o negativním dopadu narušení kognitivních funkcí na výsledný stav schizofrenie a funkční schopnosti pacientů. Kognitivní deficit je přítomen již v prodromálních fázích onemocnění a u pacientů s první epizodou, lze jej detekovat i u zdravých příbuzných pacientů. Současně však patří i mezi terapeuticky nejhůře ovlivnitelné symptomatické clustery. V praxi jsou v jejich léčbě nejdostupnější antipsychotika, s preferencí druhé generace.

Jedním z nejnovějších antipsychotik je lurasidon, serotonin-dopaminový antagonista. Kromě účinnosti na psychotické příznaky, bezpečnosti a snášenlivosti se, stejně jako u ostatních antipsychotik, zkoumá jeho působení na další domény onemocnění. Unikátní receptorový profil lurasidonu, především silná antagonistická vazba na serotoninové 5-HT₇ receptory a noradrenalinové α_2C receptory, agonismus na 5-HT_1A receptorech, nízká vazba k dopaminovým D4 receptorům a minimální afinita k histaminovým a muskarinovým receptorům, má prokognitivní potenciál. Ten byl potvrzen nejprve v animálních studiích, robustní preklinická data prokázala, že lurasidon u testovaných zvířat zlepšuje experimentálně narušené funkce paměti a učení, a navíc také pozitivně ovlivňuje neuronální plasticitu, měřenou změnami BDNF.

Klinická data se opírají nejen o krátkodobé srovnání se ziprasidonem, ale především vycházejí z metodologicky solidní dvojitě slepé studie, která porovnávala lurasidon a quetiapin s placebem. Z ní vychází několik publikací, které potvrdily prokognitivní účinky lurasidonu v krátkodobé (6týdenní) i dlouhodobé (6měsíční léčbě), s naznačenou lepší účinností vyšších dávek lurasidonu, 120 a 160 mg denně, oproti dávkám 40 a 80 mg. Ve studii s rezistentními pacienty se schizofrenií však supramaximální dávka 240 mg lurasidonu neměla vyšší efekt na kognitivní funkce než dávka 80 mg.

Pozitivní ovlivnění kognitivních funkcí je mj. podpořeno i dobrou snášenlivostí lurasidonu, nízkým počtem vedlejších účinků, například nízkou mírou denní ospalosti oproti quetiapinu XR. Zmírnění kognitivního deficitu po léčbě lurasidonem je také přímo spojené se zlepšením funkčních schopností pacientů a pravděpodobně se promítá i do zlepšení kvality života popisované po převedení na lurasidon.^42,43 Souhrnem lze říci, že lurasidon se jeví jako nadějné prokognitivní antipsychotikum, pro definitivní zhodnocení jeho přínosu pro pacienty s kognitivním deficitem však zatím chybí více klinických dat a zejména praktických zkušeností.

LITERATURA

1. Harvey PD. Cognitive impairment in schizophrenia. Characteristics, as-sessment, and treatment. London: Cambridge University Press 2013: 324.
2. Blokland GAM, Mesholam-Gately RI, Toulopoulou T et al. Heritability of Neuropsychological Measures in Schizophrenia and Nonpsychiatric Populations: A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophr Bull 2017; 43 (4): 788-800.
3. Tůma I, Lenderová Z. Schizofrenie a kognitivní funkce. Psychiatrie 2001; 5 (4): 275-284.
4. Stehnová I, Sisrová M, Ustohal L, Hublová V, Beránková D, Přikrylová Kučerová H. Neurokognitivní dysfunkce u schizofrenie. Čes slov psychiat 2015; 111 (4): 194-200.
5. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?. Am J Psychiatry 1996; 153 (3): 321-330.
6. Green MF. Impact of cognitive and social cognitive impairment on functional outcomes in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2016; 77 Suppl 2: 8-11.
7. Schulz SC, Murray A. Assessing cognitive impairment in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2016; 77 Suppl 2: 3-7.
8. Kopeček M, Látalová K, Dvořáková D, Papežová S, Zemanová M, Tuček J, Mohr P. Stručný kognitivní test (SCOT): skríninkový nástroj k měření kognitivního postižení u pacientů se schizofrenií a bipolární afektivní poruchou (pilotní data). Psychiatrie 2013; 17 (1): 5-12.
9. Vinogradov S, Schulz SC. Behavioral and emerging pharmacologic treatment options for cognitive impairment in schizophrenia. J Clin Psychiatry 2016; 77 Suppl 2: 12-16.
10. Mohr P. Pharmacological management of cognitive deficit in schizophrenia. In: Kucerova H, Preiss M. Cognitive deficit in mental and neurological disorders. New York: Nova Science Publishers 2013: 139-151.
11. Nielsen RE, Levander S, Kjaersdam Telléus G, Jensen SO, 0stergaard Christensen T, Leucht S. Second-generation antipsychotic effect on cognition in patients with schizophrenia - a meta-analysis of randomized clinical trials. Acta Psychiatr Scand 2015; 131 (3): 185-196.
12. Goff DC, Hill M, Barch D. The treatment of cognitive impairment in schizophrenia. Pharmacol Biochem Behav 2011; 9 9 (2): 245-253.
13. Bustillo JR, Chen H, Gasparovic C et al. Glutamate as a marker of cognitive function in schizophrenia: a proton spectroscopic imaging study at 4 Tesla. Biol Psychiatry 2011; 69 (1): 19-27.
14. Iwata Y, Nakajima S, Suzuki T et al. Effects of glutamate positive modulators on cognitive deficits in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Mol Psychiatry 2015; 20 (10): 1151-1160.
15. Chang CH, Lane HY, Tseng PT, Chen SJ, Liu CY, Lin CH. Effect of N-methyl-D-aspartate-receptor-enhancing agents on cognition in patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of double-blind randomised controlled trials. J Psy-chopharmacol 2019; 33 (4): 436-448.
16. Sinkeviciute I, Begemann M, Prikken M et al. Efficacy of different types of cognitive enhancers for patients with schizophrenia: a meta-analysis. NPJ Schizophr 2018; 4 (1): 22.
17. Mohr P, Masopust J. Lurasidon: profil antipsychotika druhé generace. Psychiatrie 2019; 23 (4): 197-204.
18. Crispino M, Volpicelli F, Perrone-Capano C. Role of the Serotonin Receptor 7 in Brain Plasticity: From Development to Disease. Int J Mol Sci 2020; 21 (2): 505.
19. Ishiyama T, Tokuda K, Ishibashi T, Ito A, Toma S, Ohno Y. Lurasidone (SM-13496), a novel atypical antipsychotic drug, reverses MK-801-induced impairment of learning and memory in the rat passive-avoidance test. Eur J Pharmacol 2007; 572 (2-3): 160-170.
20. Enomoto T, Ishibashi T, Tokuda K, Ishiyama T, Toma S, Ito A. Lurasidone reverses MK-801-induced impairment of learning and memory in the Morris water maze and radial-arm maze tests in rats. Behav Brain Res 2008; 186 (2): 197-207.
21. Horisawa T, Ishibashi T, Nishikawa H et al. The effects of selective antagonists of serotonin 5-HT7 and 5-HT1A receptors on MK-801-induced impairment of learning and memory in the passive avoidance and Morris water maze tests in rats: mechanistic implications for the beneficial effects of the novel atypical antipsychotic lurasidone. Behav Brain Res 2011; 220 (1): 83-90.
22. Horiguchi M, Hannaway KE, Adelekun AE, Jayathilake K, Meltzer HY. Prevention of the phencyclidine-induced impairment in novel object recognition in female rats by co-administration of lurasidone or tandospirone, a 5-HT(1A) partial agonist. Neuropsychopharmacology 2012; 37 (10): 2175-2183.
23. Yuen EY, Li X, Wei J, Horiguchi M, Meltzer HY, Yan Z. The novel antipsychotic drug lurasidone enhances N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic responses. Mol Pharmacol 2012; 81 (2): 113-119.
24. Rajagopal L, Massey BW, Michael E, Meltzer HY. Serotonin (5-HT)1A receptor agonism and 5-HT7 receptor antagonism ameliorate the subchronic phencyclidine-induced deficit in executive functioning in mice. Psycho-pharmacology (Berl) 2016; 233 (4): 649-660.
25. Huang M, Kwon S, Rajagopal L, He W, Meltzer HY. 5-HT1A parital agonism and 5-HT7 antagonism restore episodic memory in subchronic phencyclidine-treated mice: role of brain glutamate, dopamine, acetylcholine and GABA. Psychopharmacology (Berl) 2018; 235 (10): 2795-2808.
26. Murai T, Nakako T, Ikeda K, Ikejiri M, Ishiyama T, Taiji M. Lack of dopamine D4 receptor affinity contributes to the procognitive effect of lurasidone. Behav Brain Res 2014; 261: 26-30.
27. Huang M, Kwon S, He W, Meltzer HY. Neurochemical arguments for the use of dopamine D4 receptor stimulation to improve cognitive impairment associated with schizophrenia. Pharmacol Biochem Behav 2017; 157: 16-23.
28. Miyauchi M, Neugebauer NM, Meltzer HY. Dopamine D4 receptor stimulation contributes to novel object recognition: Relevance to cognitive impairment in schizophrenia. J Psychopharmacol 2017; 31 (4): 442-452.
29. Fumagalli F, Calabrese F, Luoni A, Bolis F, Racagni G, Riva MA. Modulation of BDNF expression by repeated treatment with the novel antipsychotic lurasidone under basal condition and in response to acute stress. Int J Neuropsychopharmacol 2012; 15 (2): 235-246.
30. Calabrese F, Luoni A, Guidotti G, Racagni G, Fumagalli F, Riva MA. Modulation of neuronal plasticity following chronic concomitant administration of the novel antipsychotic lurasidone with the mood stabilizer valproic acid. Psychopharmacology (Berl) 2013; 226 (1): 101-112.
31. Harvey PD, Ogasa M, Cucchiaro J, Loebel A, Keefe RS. Performance and interview-based assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs. ziprasidone. Schizophr Res 2011; 127 (1-3): 188-194.
32. Harvey PD, Siu CO, Hsu J, Cucchiaro J, Maruff P, Loebel A. Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia: a short-term placebo- and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23 (11): 1373-1382.
33. Loebel A, Cucchiaro J, Sarma K, Xu L, Hsu C, Kalali AH, Pikalov A, Potkin SG. Efficacy and safety of lurasidone 80 and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia: randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. Schizophrenia Res 2013a; 145: 101-109.
34. Loebel A, Cucchiaro J, Xu J, Sarma K, Pikalov A, Kane JM. Effectiveness of lurasidone vs. quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: 12-month, double-blind, noninferiority study. Schizophrenia Res 2013b; 147: 95-102.
35. Harvey PD, Siu CO, Ogasa M, Loebel A. Effect of lurasidone dose on cognition in patients with schizophrenia: post-hoc analysis of a long-term, double-blind continuation study. Schi-zophr Res 2015; 166 (1-3): 334338.
36. Harvey PD, Siu CO, Loebel AD. Change in daytime sleepiness and cognitive function in a 6-month, double-blind study of lurasidone and quetiapine XR in patients with schizophrenia. Schi-zophr Res Cogn 2016; 5: 7-12.
37. Belvederi Murri M, Amore M. The Multiple Dimensions of Insight in Schizophrenia-Spectrum Disorders. Schizophr Bull 2019; 45 (2): 277283.
38. Harvey PD, Siu CO, Loebel AD. In-sight and Treatment Outcomes in Schizophrenia: Post-hoc Analysis of a Long-term, Double-blind Study Comparing Lurasidone and Quetiapine XR. Innov Clin Neurosci 2017; 14 (11-12): 23-29.
39. Meltzer HY, Share DB, Jayathilake K, Salomon RM, Lee MA. Lurasidone Improves Psychopathology and Cognition in Treatment-Resistant Schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2020; 40 (3): 240-249.
41. Yatham LN, Mackala S, Basivireddy J et al. Lurasidone versus treatment as usual for cognitive impairment in euthymic patients with bipolar I disorder: a randomised, open-label, pilot study [published correction appears in Lancet Psychiatry 2017 Mar; 4 (3): 185]. Lancet Psychiatry 2017; 4 (3): 208-217.
42. Awad G, Hassan M, Loebel A, Hsu J, Pikalov A, Rajagopalan K. Health-related quality of life among patients treated with lurasidone: results from a switch trial in patients with schizophrenia. BMC Psychiatry 2014; 14: 53.
43. Awad G, Ng-Mak D, Rajagopalan K, Hsu J, Pikalov A, Loebel A. Long-term health-related quality of life improvements among patients treated with lurasidone: results from the open-label extension of a switch trial in schizophrenia. BMC Psychiatry 2016; 16: 176.

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2020;116(6): 302 -308

Zpět