Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

SÚČASNÝ STAV A PERSPEKTÍVY IMUNOTERAPIE LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ

CURRENT STATE AND PERSPECTIVES OF IMMUNOTHERAPY IN SUBSTANCE ADDICTION

Eduard Višňovský1, Michal Turček2

1 ADDICT s.r.o., Nitra, Slovenská republika
2 Psychiatrická klinika LF UK a UNB, Bratislava, Slovenská republika

SÚHRN

Višňovský E, Turček M. Súčasný stav a perspektívy imunoterapie látkových závislostí

V teoretických konceptoch liečby látkových závislostí je jedným zo základných cieľov znemožniť vstup látky do centrálneho nervového systému a zamedziť tak jej pôsobeniu na príslušné receptory. Praktickou perspektívou tohto prístupu je imunologická liečba. Aktívna imunizácia zahŕňa vakcíny, ktoré aktivujú imunitný systém na tvorbu protilátok špecifických proti droge; pasívna imunizácia predstavuje podávanie špecifických monoklonálnych protilátok alebo ich derivátov, ktoré účinky drogy neutralizujú. Imunoterapia jednotlivých látkových závislostí je vo vývoji a jej liečebné modality sú v rôznych fázach klinického výskumu, s doterajšími čiastkovými úspechmi aj neúspechmi. Pre klinickú prax by bolo prínosné úspešné ukončenie klinických skúšaní imunologík a ich schválenie príslušnými úradmi pre kontrolu liečiv. Imunoterapia by sa tak mohla stať integrálnou súčasťou liečebných postupov pri špecifických látkových závislostiach.

Klíčová slova: látková závislosť, imunologická liečba, vakcíny, monoklonálne protilátky

SUMMARY

Višňovský E, Turček M. Current state and perspectives of immunotherapy in substance addiction

One of the primary goals in theoretical concepts of substance addiction treatment is to prevent the substance from entering into the central nervous system and thus to prevent its receptor effects. Immunological treatment presents a practical perspective of this approach. Active immunization includes vaccines that activate the immune system to produce drug-specific antibodies, while passive immunization consists of administration of specific monoclonal antibodies or their derivates that neutralize the drug effects. Immunotherapy of substance addictions is under development and its treatment modalities are in various phases of clinical research, with both partial achievements and failures. For clinical practice, the successful completion of immunotherapy clinical trials and their approval by competent medicine agencies would be beneficial. Thus, immunotherapy could become an integral component of the treatment for specific substance addictions.

Key words: látková závislosť, imunologická liečba, vakcíny, monoklonálne protilátky


SUMMARY

Višňovský E, Turček M. Current state and perspectives of immunotherapy in substance addiction

One of the primary goals in theoretical concepts of substance addiction treatment is to prevent the substance from entering into the central nervous system and thus to prevent its receptor effects. Immunological treatment presents a practical perspective of this approach. Active immunization includes vaccines that activate the immune system to produce drug-specific antibodies, while passive immunization consists of administration of specific monoclonal antibodies or their derivates that neutralize the drug effects. Immunotherapy of substance addictions is under development and its treatment modalities are in various phases of clinical research, with both partial achievements and failures. For clinical practice, the successful completion of immunotherapy clinical trials and their approval by competent medicine agencies would be beneficial. Thus, immunotherapy could become an integral component of the treatment for specific substance addictions.

Key words: substance addiction, immunotherapy, vaccines, monoclonal antibodies

ÚVOD

Napriek narastajúcim poznatkom o neurobiológii látkových závislostí neexistujú pre mnohé drogy žiadne oficiálne schválené (registrované) farmakologické prostriedky, ktoré by pomohli v jednotlivých fázach odvykacej liečby (vrátane redukcie konzumu drogy, udržania abstinencie a prevencie relapsov).1 Okrem toho chýbajú aj liečebné metódy pri rôznych špecifických scenároch nadužívania mnohých látok (napríklad pri prevencii alebo liečbe predávkovania).2

Jednu z nádejných odpovedí na prirodzený dopyt po výskume v tejto oblasti ponúka imunologická liečba.3 Imunoterapia zahŕňa dve základné liečebné modality, ktoré majú teoretický potenciál v liečbe látkových závislosti: 1) aktívnu imunizáciu (vakcinácia s cieľom naučiť vlastné telo vytvárať protilátky proti určitej droge); 2) pasívnu imunizáciu (podávanie monoklonálnych protilátok, ktoré drogu neutralizujú alebo ju ďalej prezentujú T-lymfocytom).

V prehľadovom príspevku prinášame prehľad o aktuálnych údajoch týkajúcich sa imunologickej liečby vybraných látkových závislostí (nikotín, kokaín, metamfetamín a opioidy) a ich komplikácií, pričom sa sústreďujeme najmä na klinické štúdie u ľudí. Nevenujeme sa biologickej terapii závislostí v širšom zmysle - napríklad geneticky modifikovaným enzýmom schopným katalyzovať premenu psychoaktívnych látok rýchlejšie než ich prirodzené varianty.

ZÁKLADNÉ PRINCÍPY A PREDPOKLADY IMUNOTERAPIE ZÁVISLOSTÍ

Psychoaktívne látky sú malé molekuly a samostatne nevykazujú antigénne vlastnosti, prechádzajú telom spolu so svojimi metabolitmi bez povšimnutia imunitného systému. Základnou technologickou otázkou imunoterapie preto je, ako možno voči nim senzitizovať imunitný systém (závislého) jedinca, resp. ako v umelých podmienkach vytvoriť protilátky, ktoré by sa dostatočne špecificky na drogu viazali a účinne zabránili jej ďalšiemu pôsobeniu.

Princípy a predpoklady aktívnej imunizácie

Terapeutický potenciál protidrogovej vakcinácie bol prvýkrát naznačený už v  roku 1974 na kazuistike opice Macacus rhesus, u ktorej sa použil konjugát morfínu s albumínom hovädzieho séra (BSA) augmentovaný kompletným Freundovým adjuvans (imunologický booster tvorený emulziou antigénu s minerálnymi olejmi) , čo u opice viedlo k zmierneniu samoadministrácie heroínu.4 Téma aktívnej imunizácie si však v tom čase nezískala dostatočnú pozornosť a na výskumnú scénu sa vrátila až o 20 rokov neskôr, a to v súvislosti s hľadaním nových možností liečby pri kokaínovej a nikotínovej závislosti.5,6

Základným predpokladom aktívnej imunizácie je technologická schopnosť pripraviť vakcínu, ktorá obsahuje vhodne upravený antigén izolovaný z pôvodnej noxy, schopný aktivovať mechanizmy imunitného systému (B- a T-lymfocyty).7 Podaná vakcína musí mať na jednej strane dostatočný imunogénny potenciál, na strane druhej nesmie spôsobovať zdravotné škody ako pôvodná noxa. Vakcína sa niekedy podáva s  adjuvans zosilňujúcim imunitnú odpoveď. Aktivovaný imunitný systém následne získava schopnosť vytvárať protilátky (určitého množstva resp. určitou rýchlosťou) proti pôvodnej noxe, ktoré ju priamo neutralizujú alebo prezentujú efektorovým bunkám podieľajúcim sa na komplexnej imunitnej odpovedi. Je potrebné poznamenať, že tvorba protilátok súvisí s expozíciou vakcíne, a nie s  (predchádzajúcou alebo následnou) expozíciou droge.

Česká a slovenská psychiatrie

Psychoaktívna látka (alebo jej aktívny metabolit) predstavuje v koncepte vakcinácie haptén, tj. nekompletný antigén, ktorý sám o sebe nevyvoláva imunitnú odpoveď, a teda sám ani nie je schopný navodiť v organizme tvorbu protilátok. Kľúčom ku konštrukcii protidrogovej vakcíny (obr. 1) je spojenie (konjugovanie) hapténu s imunoreaktívnym agens (napr. proteín, glykoproteín, polysacharid), ktorý sa nazýva nosič (carrier), prostredníctvom spojovacieho mostíka (linker). Nosič je bielkovina schopná v spojení s hapténom vyvolať adekvátnu špecifickú imunitnú odpoveď; mostík je napríklad oligouhľovodíkový reťazec zakončený z oboch strán peptidickými väzbami, cez ktoré sa spája s  hapténom (na jednom konci) a nosičom (na druhom konci).

Z historických skúseností v technologickom vývoji vakcín je známych niekoľko potenciálne vhodných nosičov pre protidrogové vakcíny (tab. 1), príkladom zaujímavého riešenia je hemocyanínový nosič KLH.8 KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin) je glykoproteín cylindrického tvaru obsahujúci meď, fungujúci ako kyslíkový transportér (analóg hemoglobínu).9 Izoluje sa z hemolymfy prísavného mäkkýša Megathura crenulata (Giant Keyhole Limpet), ktorý sa vyskytuje iba v  určitých oblastiach Tichého oceánu pri pobreží USA v hĺbke niekoľkých desiatok metrov.10 KLH pôsobí ako T-lymfocytový dependentný antigén; ide o veľkú molekulu (8 MDa) zloženú z mnohých podjednotiek, na svojom povrchu má množstvo epitopov (aktivácia imunity) a tiež vyčnievajúcich aminokyselín lyzínov s  voľnými aminoskupinami (naviazanie hapténu). Pre svoje výnimočné charakteristiky (výrazná imunogenicita, početné väzbové miesta, možnosť spájania s rôznymi hapténmi) je KLH skúmaný niekoľko desaťročí v klinických štúdiách ako nosič pre terapeutické vakcíny na autoimunitné, infekčné, onkologické a neurodegeneratívne ochorenia, a najnovšie aj závislosti. KLH nie je možné syntetizovať, dá sa iba izolovať - z jedného litra hemolymfy sa dá získať približne 20 gramov purifikovaného KLH, trhová cena tohto množstva prevyšuje 100 000 USD.11

Česká a slovenská psychiatrie

Princípy a predpoklady pasívnej imunizácie

Vývoj protilátok proti drogám má históriu siahajúcu do začiatku 70. rokov 20. storočia, kedy sa získavali z experimentálne imunizovaných zvierat za účelom vývoja špecifických diagnostických metód na kvalitatívnu a kvantitatívnu analýzu xenobiotík.13 Prvé monoklonálne protilátky (protilátky produkované bunkami jednej genetickej línie) boli pripravené v roku 1975.14 Prvá správa o  terapeutickom využití monoklonálnych protilátok pri látkových závislostiach pochádza z predklinického výskumu, kedy sa použil monoklonálny fragment imunoglobulínu G na liečbu predávkovania myší fencyklidínom.15 Prvá klinická štúdia u ľudí na liečbu závislostí monoklonálnymi protilátkami realizovaná iba relatívne nedávno, v roku 2014.16

Monoklonálne protilátky (mAb) sú imonuglobulíny získavané z klonálnej populácie jednej plazmatickej bunky.17 Vďaka tomu majú všetky zachovanú tú istú primárnu štruktúru a špecifickosť väzbových miest pripravených viazať príslušný antigén. Výroba mAb je zložitý viacstupňový proces, pri ktorom sa využívajú postupy genetického inžinierstva a klonovanie aktivovaných B-lymfocytov, resp. rekombinantnej DNA obsahujúcej informácie o štruktúre protilátky.

Česká a slovenská psychiatrie

Súčasné technológie umožňujú okrem produkcie celých imunoglobulínov (typicky IgG) aj výrobu ich fragmentov (derivátov) s označeniami F(ab´)2, Fab a scFv (obr. 2).18 Fab (antigen-binding fragment) pozostáva z jednej konštantnej a jednej variabilnej domény na ťažkom aj ľahkom reťazci, pričom práve variabilné domény formujú paratop (špecifické miesto pre naviazanie antigénu); dva navzájom spojené Fab fragmenty tvoria F(ab´)2. Fab sa dá získať z IgG štiepením enzýmom papaín, F(ab´)2 pomocou pepsínu. scFv (single-chain variable fragment) sa získava fúziou variabilných fragmentov ľahkého aj ťažkého reťazca, so zachovanou antigénnou špecificitou pôvodného imunoglobulínu.

Česká a slovenská psychiatrie

Konštrukčné rozdiely protilátky a z nej derivovaných fragmentov je potrebné vnímať vo vzťahu k dynamike a kinetike pasívnej imunizácie.21 Na efektívne vyviazanie antigénu (drogy) je potrebný ekvivalentný molárny pomer medzi väzbovou kapacitou protilátky a dávkou drogy. Pred pasívnou imunizáciou vykazuje koncentrácia drogy v plazme určitú rovnováhu medzi voľnou frakciou a  frakciou viazanou na bielkoviny. Po podaní molekvivalentnej dávky špecifických protilátok (resp. ich derivátov) sa koncentrácia (naviazanej) drogy v sére zvýši, pričom toto zvýšenie nepriamo koreluje s rozsahom biodistribúcie podávanej protilátky (resp. jej derivátu). Keďže biodistribúcia protilátky (resp. jej derivátu) súvisí s jej veľkosťou, s ohľadom na veľkosť derivátov protilátky je rozsah biodistribúcie v nasledujúcom poradí: scFv > Fab > F(ab´) 2 > IgG. Vybrané charakteristiky monoklonálnych protilátok a ich derivátov súvisiace s uvedenými javmi uvádzame v tab. 2. V súvislosti s prienikom do tkanív, plazmatickým klírensom a biologickým polčasom sa ukazuje, že pri závislostiach bude celá protilátka (IgG) vhodná najmä na dlhodobejšiu profylaxiu a prevenciu relapsu, zatiaľ čo jej menšie deriváty (fragmenty) by mohli byť užitočné na riešenie predávkovania alebo zrýchlenú detoxifikáciu.3

Česká a slovenská psychiatrie

Výhodami mAb oproti vakcínam sú najmä možnosť presného dávkovania (s ohľadom na predpokladané množstvo užitej drogy), možnosť aplikovať ich aj u  imunokompromitovaných jedincov a schopnosť dosiahnuť predikovateľné sérové koncentrácie identických protilátok so známou špecificitou a afinitou voči droge. Na druhej strane nevýhodami sú limitovaná kapacita účinnosti, kratší čas účinnej profylaxie a vyššia cena liečby oproti aktívnej imunizácii.3

Napokon, na rozhraní medzi imunologickou a enzymatickou liečbou je potrebné ešte spomenúť katalytické protilátky (CAb). Ide o špecifické protilátky schopné po naviazaní na drogu katalyzovať jej enzymatický rozklad na neaktívne metabolity, čím sa eliminuje psychoaktívny účinok aj toxicita.23 Myšlienka CAb je atraktívna v tom, že relatívne malý počet protilátok by mohol byť schopný zničiť molekuly drogy a následne proces opakovať. Ich (predpokladané) využitie je podobné ako iné mAb vyvíjané na liečbu látkových závislostí.

IMUNOTERAPIA NIKOTÍNOVEJ ZÁVISLOSTI

Aktívna imunizácia na liečbu nikotínovej závislosti

Prvé vakcíny vstupujúce do výskumu na liečbu nikotínovej závislosti sa objavili koncom 90. rokov 20. storočia, kedy sa derivát nikotínu konjugoval s  KLH a vzniknuté protilátky dokázali v plazme potkana vyviazať signifikantnú frakciu podávaného nikotínu.6 V následnom "prvogeneračnom" vývoji antinikotínovej vakcíny sa ako haptény použili nikotín a niektoré jeho chemické deriváty, a ako nosiče KLH a DT.8

Predklinické výskumy priniesli sľubné výsledky s viacerými vakcínami, ktoré následne vstúpili do klinického skúšania, ich zoznam je uvedený v tab. 3.

Najďalej sa v klinickom výskume dostala vakcína Ni-cVax, ktorej podstatou je 3´-aminometylnikotín konjugovaný s exotoxínom A (ETA).

Fázy I a IIa klinického skúšania NicVax zahrnula fajčiarov aj nefajčiarov tabaku, pričom sa potvrdila bezpečnosť a znášanlivosť vakcíny. Zároveň sa stanovilo, že na produkciu dostatočného titra protilátok je potrebných 4 až 5 aplikácií po 200 až 400 pg očkovacej látky.24

Fáza IIb zahrnula 301 závislých fajčiarov tabaku, ktorým sa podávalo 5 injekcií NicVax po 400 pg oproti placebu, resp. polovičnej dávke vakcíny, pričom probandi v skupine s plnou vakcináciou dosiahli signifikantne častejšie abstinenciu (trvajúcu aspoň 8 týždňov) počas 6 mesiacov v porovnaní s placebom, pričom miera abstinencie korelovala so sérovými hladinami vzniknutých IgG protilátok.25

Nasledovali dve multicentrické randomizované dvojito zaslepené štúdie fázy III.26 Zúčastnilo sa ich takmer 1000 nikotínovo závislých jedincov, vakcína sa podávala v podobnom režime ako v predchádzajúcej fáze výskumu. Po 12-mesačnom sledovaní však spomedzi očkovaných jedincov zostalo iba 11 % abstinujúcich (aspoň 16 týždňov), čo predstavovalo prakticky rovnaký výsledok ako placebo a  vakcína NicVax tak "zlyhala" v klinickom teste účinnosti. Aspoň parciálnym úspechom oboch štúdií bolo potvrdenie, že miera dosahovania abstinencie korelovala so sérovými hladinami antinikotínových protilátok.

Sklamanie z prvogeneračných vakcín vystriedala snaha o vyvinutie nových očkovacích látok s imunologicky potentnejším profilom. Druhogeneračné vakcíny (označenia NIC-7 a SEL-068) majú viaceré optimalizované charakteristiky a prvé výsledky naznačujú masívnejšiu a efektívnejšiu tvorbu protilátok,27 očakáva sa ich vstup do intervenčnej fázy klinického výskumu.

Pasívna imunizácia na liečbu nikotínovej závislosti

Prvá generácia mAb proti nikotínu (a jeho metabolitu kotinínu) bola syntetizovaná pred vyše 30 rokmi a určená bola na diagnostické účely in vitro.28

S odstupom času boli vyvíjané terapeutické protilátky, ktoré v animálnych modeloch priniesli čiastočné výsledky - murínne mAb u laboratórnych zvierat úspešne vyviazali nikotín a došlo k zmierneniu prejavov intoxikácie, avšak nie k navodeniu očakávaného odvykacieho stavu.29 Nápad spojiť aktívnu a pasívnu imunizáciu nepriniesol v animálnom modeli očakávané zlepšenie účinnosti imunoterapie,30 a hoci boli navrhnuté rôzne stratégie na zlepšenie dizajnu protilátok (vrátane použitia humánnych variantov a fragmentov imunoglobulínov) ,31 ohnisko výskumu sa v ostatných rokoch prenieslo na aktívnu imunizáciu. Tento znížený záujem je možné vysvetliť aj v kontexte ceny protilátok a možno nižšieho rizika akútnych život ohrozujúcich intoxikácií pri fajčení tabaku (oproti napríklad kokaínu, metamfetamínu či opioidom); keď však zoberieme do úvahy dostupnosť nikotínu v náplniach pre elektronické cigarety a s tým súvisiace riziká fatálnych intoxikácií,32,33 možno by bolo vhodné znova nasmerovať pozornosť aj k antinikotínovým mAb.

Doposiaľ však nie sú publikované štúdie s monoklonálnymi protilátkami alebo ich derivátmi proti nikotínu u ľudí a aktuálne v tejto oblasti u ľudí ani neprebieha registrovaný klinický výskum.34

IMUNOTERAPIA KOKAÍNOVEJ ZÁVISLOSTI

Aktívna imunizácia na liečbu kokaínovej závislosti

História vakcinácie voči kokaínu siaha do začiatkov 90. rokov 20. storočia, kedy sa v animálnom modeli použil konjugát kokaínu s KLH.5 Nasledovali ďalšie animálne štúdie s rôznymi nosičmi, testované na hlodavcoch a neskôr aj na ľuďoch, pričom ako haptény boli použité kokaín, benzoylekgonín a  sukcinyl-norkokaín (metabolity kokaínu) a ako nosiče KLH, BSA, CTB.35 Zo všetkých skúmaných kombinácií sa najďalej vo výskume dostala vakcína zložená zo sukcinyl-norkokaínu naviazaného na CTB (choleratoxín B), ktorá dostala označenie TA-CD.36

Fáza I klinického skúšania TA-CD zahrnula kokaínovo závislých v štádiu abstinencie bez možnosti prístupu ku kokaínu, pričom sa potvrdila humánna bezpečnosť vakcíny a zistilo sa, že na aspoň prechodnú produkciu dostatočného titra protilátok je potrebná (opakovaná) aplikácia približne 400 µg vakcíny TA-CD.37,38

Fáza IIa preukázala, že na dosiahnutie takej imunitnej odpovede, aby pre kokaín špecifické protilátky perzistovali v tele v dostatočnej koncentrácii aspoň 6 mesiacov, je potrebných 5 aplikácií TA-CD počas troch mesiacov.39

Fáza IIb zahrnula 115 kokaínovo závislých v udržiavacom metadónovom programe, ktorým sa podávalo 5 injekcií TA-CD po 360 pg oproti placebu.40 Imunizovaní probandi boli stratifikovaní na vysoko a nízko protilátky produkujúcich ("cut-off" 43 µg/ml - hodnota vypočítaná ako postačujúca na blokovanie účinku 3 až 4 očakávaných dávok kokaínu). Takýto titer protilátok dosiahla asi tretina vakcinovanej vzorky, a práve v tejto skupine bolo najviac negatívnych toxikologických vyšetrení na kokaín počas 9. až 16. týždňa, čo predstavovalo signifikantnú redukciu konzumu kokaínu oproti ostatným probandom.

Nasledovala (celonárodná) multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená štúdia fázy III zahrňujúca 300 kokaínovo závislých probandov, ktorým sa podávala vakcína TA-CD oproti placebu (v podobnom režime ako pri predchádzajúcej štúdii).41 Terapeutické rozhranie protilátok nad 42 µg/ml IgG bolo dosiahnutých u 67 % vakcinovaných a v tejto skupine bol trojnásobne vyšší podiel kompletérov oproti jedincom s nižšími hladinami protilátok. Zásadným negatívnym výsledkom štúdie však bolo, že po 16 týždňoch boli štatisticky nevýznamné rozdiely v podieloch negatívnych toxikologických vyšetrení na kokaín medzi výskumnými skupinami (placebo, vysoké IgG a nízke IgG).

Rozdiely v zisteniach medzi štúdiou fázy III41 a IIb40 mohli vyplývať aj z  istých nefarmakologických rozdielov a rozdielov v dizajne a štruktúre. Po prvé, štúdia z fázy IIb zahŕňala klientov s monitoringom až 6-krát počas týždňa oproti trom monitoringom v týždni v celonárodnej štúdii. Po druhé, kognitívne-behaviorálna psychoterapia bola v prvej štúdii povinnosťou, ale v  celonárodnej iba možnosťou. Po tretie, pacienti z metadónového udržiavacieho programu tvorili homogénnejšiu skupinu než užívatelia kokaínu stiahnutí zo 6 centier rôznych regiónov USA. Po štvrté, v celonárodnej štúdii boli jedinci odmeňovaní vo výške 55 USD týždenne plus 65 USD za každú z 5 vakcinácií, čo bolo asi 3-krát viac ako v predchádzajúcej štúdii, a tieto zvýšené kompenzácie mohli byť teoreticky zneužívané na zaobstaranie si kokaínu.3

Pasívna imunizácia na liečbu kokaínovej závislosti

Prvá generácia antikokaínových mAb bola murínneho pôvodu.42 Neskôr boli vyvíjané humanizované a humánne mAb a ich fragmentárne deriváty (najmä Fab) s priaznivejším imunologickým profilom.43,44 V animálnych modeloch protilátky alebo ich deriváty preukázali účinnosť na znižovanie behaviorálných prejavov kokaínovej intoxikácie, odolnosť voči akútnej kokaínovej toxicite, na prevenciu letálneho predávkovania kokaínom, ako aj na prevenciu plného relapsu po jednorazovom užití kokaínu.45 Doposiaľ nie sú publikované štúdie s monoklonálnymi protilátkami alebo ich derivátmi proti kokaínu u ľudí a aktuálne v tejto oblasti u ľudí ani neprebieha registrovaný klinický výskum.34

Katalytické protilátky proti kokaínu majú za cieľ imitovať prirodzené esterázy degradujúce kokaín a začali sa vyvíjať paralelne s antikokaínovými vakcínami, pričom boli vyvinuté polyklonálne aj monoklonálne CAb úspešne testované na animálnych modeloch.46,47 Je v tomto kontexte ťažké ohraničiť aktívnu a  pasívnu imunizáciu pri vývoji a aplikácii antikokaínových CAb, nakoľko prvé katalytické protilátky boli v podstate vyvíjané aktívnou imunizáciou hlodavcov. Napriek počiatočným sľubným výsledkom sa vývoj v tejto otázke sa dostal do slepej uličky a aktuálne sa zdá, že lepšie vyhliadky na úspech budú mať modifikované kokaínesterázy (tj. enzymatická terapia) s oveľa vyššou aktivitou ako doposiaľ vyvíjané katalytické protilátky.48

IMUNOTERAPIA METAMFETAMÍNOVEJ ZÁVISLOSTI

Aktívna imunizácia na liečbu metamfetamínovej závislosti

Pri vývoji vakcíny proti metamfetamínu boli ako haptény použité metamfetamín a  sukcinyl-metamfetamín a ako nosiče BSA, KLH, TT.8,49 Výskum sa do významnej miery sústredil na optimalizáciu štruktúry hapténu a jeho naviazania na nosič, nakoľko sa ukázalo, že v prípade metamfetamínu to veľmi súvisí s následnou imunologickou odpoveďou a titrom špecifických protilátok.50 V animálnych modeloch vakcinácia preukázala účinnosť na zníženie behaviorálnej odpovede pri užití metamfetamínu, a navodzovali dokonca averzívnu reakciu (vyhýbavé správanie voči užitiu metamfetamínu).51,52 V súčasnosti je asi najviac testovaná (zatiaľ iba na zvieratách) vakcína obsahujúca tetanický toxoid konjugovaný so sukcinyl-metamfetamínom (TT-SMA) a ako adjuvans je pridaná látka E6020 - agonista Toll-like receptora-4 (TLR-4).53 Doposiaľ však nie sú publikované štúdie s vakcináciou proti kokaínu u ľudí a aktuálne v tejto oblasti u ľudí ešte neprebieha registrovaný klinický výskum.34

Pasívna imunizácia na liečbu metamfetamínovej závislosti

V porovnaní s vakcináciou pokročilejší výskum imunoterapie metamfetamínovej závislosti sa týka monoklonálnych protilátok. Prvé mAb proti metamfetamínu boli pripravené v roku 1989,54 do predklinického výskumu liečby sa dostali o  14 rokov neskôr.55 V animálnych modeloch protilátky alebo ich deriváty preukázali účinnosť voči toxicite užitého metamfetamínu a ich aplikovanie viedlo k následnému zníženiu samoadministrácie metamfetamínu.56,57

Na základe skúseností z predklinického výskumu sa do výskumu na ľuďoch dostala chimérická mAb7F9 (s vysokou afinitou k metamfetamínu aj k (+)MDMA, ale bez skríženej reaktivity s inými látkami), kde sa v klinickej štúdii fázy Ia potvrdila bezpečnosť a znášanlivosť tejto protilátky u zdravých jedincov.16 V  tejto štúdii sa tiež ukázalo, že u ľudí podávanie dávky 20 mg/kg ch-mAb7F9 zabezpečí dostatočné naviazanie sérového metamfetamínu a že optimálna frekvencia podávania na kontinuálne udržanie dostatočnej sérovej hladiny protilátok je raz za tri týždne.

V súčasnosti s touto protilátkou (pod novým kódovým označením IXT-m200) prebieha fáza Ib a II klinického skúšania.58

IMUNOTERAPIA OPIOIDNEJ ZÁVISLOSTI

Aktívna imunizácia na liečbu opioidnej závislosti

Pri dizajnovaní a testovaní antiopioidných vakcín je potrebné vziať do úvahy niekoľko špecifických okolností.59 Vo svete sa nadužívajú rôzne opioidy a  závislí zvyknú meniť látku v rámci opioidného spektra, ak nemajú dostupnú práve nimi preferovanú drogu. Okrem toho väčšina opioidov má viac ako jeden aktívny metabolit. Tieto skutočnosti favorizujú výskum smerom k polyvalentným vakcínam, no táto by na druhej strane teoreticky mohla u pacienta neskôr aktivovať imunitnú odpoveď aj u lege artis podaného liekového opioidu, čím by sa mohlo výrazne limitovať medicínske použitie opioidov u očkovaných jedincov. Situáciu navyše komplikuje aj fakt, že opioidy samotné pôsobia imunosupresívne,60 a nedá sa preto vylúčiť, že by mohli významne potláčať imunitnú odpoveď na samotnú vakcínu.

Pri vývoji vakcíny proti opioidom boli zatiaľ ako haptény použité morfín, 6-monoacetylmorfín (aktívny metabolit heroínu), heroín, fentanyl, oxykodón, hydrokodón a ako nosiče BSA, CRM-197 (rekombinantný netoxický variant DT), KLH a TT.8,61 Niektoré kombinácie v animálnych modeloch úspešne viedli k zníženiu klinických prejavov intoxikácie heroínom (napr. monovalentná vakcína morfín-KLH), k zníženiu samoadministrácie heroínu (napr. bivalentná vakcína morfín/heroín-TT), či k oslabeniu odmeny za heroín a s ním spojeného vyhľadávacieho a kompulzívneho správania u závislých potkanov (napr. dynamicky multivalentná vakcína heroín-KLH).62-64

V Iráne bola vyvinutá vôbec prvá antiopioidná vakcína, ktorá vstúpila klinického skúšania na ľuďoch.65 Išlo o konjugát morfínu s BSA, ktorý bol vo fáze I podávaný v troch dávkach 347 dobrovoľníkom (závislým od morfínu), pričom podľa autorov vakcína bola dobre tolerovaná a neboli referované prakticky žiadne vedľajšie účinky.

V súčasnosti sa pripravuje klinická štúdia fázy Ia/Ib pre multivalentné antiopioidné vakcíny viazané na KLH a zamerané proti morfínu, heroínu a  oxykodónu.66

Pasívna imunizácia na liečbu opioidnej závislosti

Vývoj terapeutických protilátok proti opioidom siaha do čias prvej aktívnej imunizácie, kedy sa z krvi (donorskej) opice podarilo získať antimorfínové imunoglobulíny a tieto podať ďalšiemu (recipientnému) experimentálnemu zvieraťu, ktoré sa vyblokovaný efekt predtým užitého heroínu snažilo vykompenzovať jeho následnou zvýšenou samoadministráciou.67

Prvá generácia antiopioidných mAb bola murínneho pôvodu a išlo o protilátky proti morfínu.68 Väčšina výskumu dodnes smeruje k tvorbe protilátkam proti morfínu a 6-monoacetylmorfínu. V animálnych modeloch sa následne ukázalo, že podanie antiopioidných mAb vedie k zníženiu prejavov intoxikácie opioidmi, a teda aj toxicity opioidov, ale na druhej strane ich opakované podávanie zároveň prispieva k rozvoju tolerancie na opioidy.69, 70

Doposiaľ nie sú publikované štúdie s monoklonálnymi protilátkami alebo ich derivátmi proti opioidom u ľudí a aktuálne v tejto oblasti u ľudí ani neprebiehajú registrované klinické štúdie.34 Hoci teda na prvý pohľad výskum v  tejto oblasti nenapreduje, na druhej strane sa v súčasnosti vývoj v  predklinických podmienkach rozšíril na tvorbu vysokoafinitných mAb proti rôznym opioidom, vrátane fentanylu a nových syntetických opioidov, ktoré by v  budúcnosti mohli byť použité najmä na liečbu intoxikácie opioidmi.71

ZÁVER

Imunologická liečba je nový koncept, ktorý je potrebné správne uchopiť, náležite dopracovať a vhodne preniesť do komplexného manažmentu látkových závislostí. Už samotný fakt, že sa o tejto forme liečby dá uvažovať, je zdôraznením nesporného a neoddeliteľného biologického podkladu závislostí. Priznaný biologický aspekt spätne zvyšuje vážnosť medicínskej diagnózy závislosti, po čom adiktológovia volajú už desaťročia.

Aktívna imunizácia predstavuje vakcináciu, ktorá aktivuje imunitný systém na tvorbu protilátok špecifických proti droge. Z dostupných údajov v  predklinických a klinických štúdiách sa domnievame, že tento typ imunoterapie bude vhodný najmä pre motivovaných a spolupracujúcich pacientov. Indukcia tvorby vlastných protilátok by mala pomôcť znížiť drogou sprostredkovanú odmenu a tak prispieť k oslabeniu cravingu, prípadne aj vyhľadávacieho a  kompulzívneho správania.

Pasívna imunizácia predstavuje podávanie špecifických monoklonálnych protilátok alebo ich derivátov, ktoré účinky drogy neutralizujú. Tento typ imunoterapie v budúcnosti pravdepodobne presiahne rámec adiktológie. Medicínsky užitočný môže byť pri detoxikácii (náhodného) predávkovania, pri neutralizácii účinkov po (jednorazovom) porušení abstinencie, prípadne ako krátkodobá profylaxia pri pobyte abstinujúceho pacienta v rizikovom prostredí (z hľadiska možného relapsu), alebo napokon ako doplnková imunoterapia u  vakcinovaných pacientov (zatiaľ) neprodukujúcich dostatočné množstvo protilátok.

Osobitne by sme v tomto kontexte chceli podčiarknuť rysujúci sa význam možnosti použiť monoklonálne protilátky v akútnej medicíne ako antidotá.

Imunoterapia látkových závislostí je stále vo vývoji a jej liečebné modality sú pri rôznych látkach v rôznych fázach klinického výskumu, s doterajšími čiastkovými úspechmi aj neúspechmi. Vývoj vhodných vakcín či monoklonál-nych protilátok je extrémne zložitý proces a existujú v ňom nedoriešené otázky. Viaceré klinické štúdie po úspešných testoch bezpečnosti vakcinácie nepreukázali u ľudí účinnosť, pričom v niektorých prípadoch s ňou titre protilátok korelovali a v iných nie. Ďalej, existuje významná interindividuálna variabilita v miere a trvácnosti tvorby protilátok pri aktívnej imunizácii. Napokon, imunizácia funguje na kompetitívnom princípe a  na prekonanie účinku vakcíny resp. podanej monoklonálnej protilátky v zásade stačí užiť väčšiu dávku drogy.

Napriek týmto otvoreným problémom sa domnievame, že imunoterapia nie je slepou uličkou v adiktológii. Pre klinickú prax by bolo prínosné rozšírenie a úspešné realizovanie klinických skúšaní imunologík a ich následné schválenie príslušnými úradmi pre kontrolu liečiv pre jasne definované indikácie. Imunoterapia by sa tak mohla stať integrálnou súčasťou liečebných postupov v  špecifických situáciách pri konkrétnych látkových závislostiach.

LITERATÚRA