Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

• AKTUÁLNÍ ČÍSLO
• ARCHIV
• VYHLEDÁVÁNÍ
• PERIODIKUM
• REDAKČNÍ RADA
• PŘEDPLATNÉ
• INZERCE
• AKTUALIZOVANÉ
  POKYNY
  PRO AUTORY

• ISSN 1212-0383

• © Česká a Slovenská psychiatrie 2024
• © Galén 2024

• Úvodní strana
• Webmaster
• Provozovatel
  webu

NENAPLNĚNÉ POTŘEBY V LÉČBĚ SCHIZOFRENIE: MÍSTO PRO KARIPRAZIN?

UNMET NEEDS IN SCHIZOPHRENIA TREATMENT: A JOB FOR CARIPRAZINE?

---

ÚVOD

Spolu s tím, jak se zvyšují nároky na výsledky terapie duševních nemocí a  vzrůstají naše očekávání, tak se také stávají viditelnějšími nedostatky, problémy a chybějící služby v systému péče o duševně nemocné i limity dostupných intervencí. Rozdíl mezi očekáváním a realitou lze nazvat nenaplněnými potřebami ("unmet needs") a velmi dobře jej pociťují nejen pacienti a jejich blízcí, ale i lékaři a ostatní zdravotníci.

Nenaplněné potřeby mohou být definovány obecně anebo konkrétněji, specificky. V případě léčby schizofrenie jsou obecnějšími potřebami například péče o  celkový zdravotní stav, léčba somatických onemocnění, problematika abúzu návykových látek (duální diagnózy), jiných komorbidních psychiatrických onemocnění, dostupnost psychosociálních služeb, komunitní péče apod.¹ Nedávný projekt European Brain Council (EBC), nazvaný Cena léčby ("The Value of Treatment"), se pokusil zmapovat potřeby pacientů a mezery v léčbě na modelovém případu cesty pacienta se schizofrenií.² Cesta pacienta je popis toho, jak pacient prožívá nemoc od prvního uvědomění si příznaků přes všechny fáze onemocnění. Výsledky studie ukázaly na významnou shodu mezi pacienty, jejich rodinnými příslušníky a zdravotnickými profesionály v identifikaci kritických bariér v optimální léčbě schizofrenie. Nenaplněnými potřebami jsou především nedostatky ve včasném záchytu a rozpoznání prvních symptomů, ve včasné terapeutické intervenci (zkrácení délky neléčeného onemocnění), nedostatečné využití a limity současné farmakoterapie, malá dostupnost integrovaných psychosociálních a komunitních služeb.

Nejčastěji citovanými specifickými nenaplněnými potřebami farmakologické léčby schizofrenie jsou problematická adherence, nežádoucí účinky (snášenlivost), malá účinnost na konkrétní symptomy, zejména na negativní a kognitivní příznaky.³ Představu o relativní účinnosti antipsychotik na jednotlivé domény příznaků si můžeme udělat na základě metaanalýz randomizovaných kontrolovaných studií. Poslední takovou velkou prací je analýza (systematický přehled, bayesiánská metaanalýza a metaregrese prediktorů účinnosti v jednom) dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií antipsychotik, publikovaných v  posledních šedesáti letech, Stefana Leuchta a spolupracovníků.⁴

Analyzováno bylo celkem 167 studií s 28 102 převážně chronickými pacienty. Efektivita aktivní léčby vůči placebu byla hodnocena změnou skóru na škálách PANSS nebo BPRS, primárním výsledkem byla celková změna příznaků, sekundárními výsledky byly počty respondérů, předčasného vysazení, účinnost na pozitivní, negativní a depresivní symptomy a nežádoucí účinky. Celková účinnost antipsychotik (kombinovaná velikost účinku jako standardizované průměrné rozdíly; SMD) byla 0,47 (95%CI 0,42; 0,51), pacienti na aktivní léčbě měli dvakrát větší pravděpodobnost, že odpoví na léčbu, než na placebu (poměr odpovědi 1,93; 95%CI 1,72; 2,19), počet potřebný k léčbě (NNT) byl 6 (95%CI 5; 8). Alespoň minimální odpověď na antipsychotika mělo 51 % pacientů oproti 30% odpovědi na placebo (NNT = 5), dobrou odpověď prokázalo 23 % aktivně léčených pacientů a 14 % pacientů na placebu (NNT = 8).

Detailnější analýza jednotlivých skupin symptomů ukázala, že celkové zlepšení je především důsledek zmírnění pozitivních příznaků. Zatímco účinnost antipsychotik na pozitivní příznaky byla obdobná jako na celkové příznaky (SMD = 0,45; 95%CI 0,40; 0,50), na negativní a depresivní příznaky byla jejich efektivita významně menší, respektive: SMD = 0,35; 95%CI 0,31; 0,40 a SMD = 0, 27; 95%CI 0,20; 0,34. Obdobně celkový menší efekt měla antipsychotika na zlepšení kvality života (SMD = 0,35) a sociálního fungování (SMD = 0,34). Výsledky tak výmluvně ilustrují limity současné antipsychotické medikace, jelikož celkové fungování pacientů, měřitelné kvalitou života nebo sociálním výkonem, je nejvíce ovlivněno perzistujícími negativními a kognitivními symptomy.^5-7

Škodlivé důsledky negativních příznaků na funkční schopnosti, zejména na sociální dovednosti, jsou dokumentovány celou řadou studií a analýz u pacientů s první epizodou onemocnění i chronickým průběhem.^8-11 Studie z Norska, které sledovaly dvě kohorty pacientů s první epizodou schizofrenie, ukázaly vysokou prevalenci negativních příznaků (apatie, měřená odlišnými nástroji) na počátku onemocnění i jejich perzistenci v čase. V jednom případě byla prevalence u 84 pacientů s první epizodou na počátku přibližně 50 % a po jednom roce 40 %;^{12, 13} ve druhé studii s 301 pacienty negativní příznaky přetrvávaly po 10letém sledování (opakované hodnocení 186 pacientů) u 30 % pacientů.¹⁴ V obou souborech přítomnost apatie významně ovlivnila funkční schopnosti. Ve studii CATIE s 1447 pacienty s chronickou schizofrenií byl faktor negativních příznaků škály PANSS při vstupu do studie a jeho změna v průběhu léčby významně silnějším prediktorem fungování podle škály kvality života než závažnost a změna pozitivních nebo depresivních symptomů.^15,16 Jestliže si tedy klademe za cíl v léčbě schizofrenie dosáhnout úzdravy nebo zotavení ("recovery") v podobě dobrého sociálního fungování, pak jsou nedostatečné možnosti zlepšení negativních příznaků učebnicovým příkladem nenaplněné potřeby v léčbě, skutečným "odolným jádrem schizofrenie".¹⁷

Ke zlepšení výsledků farmakoterapie schizofrenie již nevystačíme jen s  antipsychotiky působícími antagonisticky na dopaminové receptory. Nové možnosti skýtají parciální agonisté dopaminových receptorů. Neméně důležité je, jaké subtypy dopaminových receptorů antipsychotika ovlivňují: pouze D2 (většina antipsychotik druhé generace), D₂ a D₁ (klozapin, olanzapin, asenapin) nebo D₃ a D₂ (kariprazin).

V našem přehledu shrnujeme současné možnosti farmakologické léčby negativních příznaků schizofrenie, s detailnějším zaměřením na nové antipsychotikum kariprazin, které má dosud nejpevnější evidenci pro léčbu predominantních (převažujících) negativních příznaků.

SOUČASNÉ MOŽNOSTI FARMAKOTERAPIE NEGATIVNÍCH PŘÍZNAKŮ SCHIZOFRENIE

Metaanalýzy i podrobné přehledy farmakologických možností v léčbě negativních příznaků schizofrenie ukazují, že dosud neexistuje žádná jednoznačně akceptovaná efektivní možnost, jak je klinicky významně redukovat.^18,19 Nejvíce studovaná jsou antipsychotika a obecně se novější antipsychotika druhé generace (AP2G) považují v léčbě negativních příznaků za účinnější než klasická antipsychotika první generace (AP1G).

Tuto účinnost potvrdilo několik metaanalýz, včetně studií s prvními epizodami schizofrenie.^4,20-25 Oproti některým AP1G jsou ve zmírnění negativních příznaků efektivnější především amisulprid, klozapin, olanzapin, risperidon a  quetiapin, avšak je třeba upozornit, že klinicky relevantní velikost účinku (effect size; ES) je obecně malá, v rozmezí od 0,13 do 0,47. Skupina AP2G i  jednotlivá farmaka (amisulprid, olanzapin, klozapin, risperidon, quetiapin, ziprasidon) jsou také v léčbě negativních příznaků účinnější než placebo, jak opakovaně prokázalo několik metaanalýz.^21-25 Nicméně při vzájemném srovnání účinnosti jednotlivých AP2G (metaanalýza 78 studií s 13 558 pacienty) nebyly mezi jednotlivými farmaky nalezeny významnější rozdíly.²⁶ Problémem dostupných dat je mj. metodika studií. Většinou se jednalo o krátkodobé studie akutní fáze, nebyly rozlišovány primární a sekundární negativní příznaky a jejich hodnocení nebylo hlavním sledovaným cílem. Velmi málo studií bylo zaměřeno na převládající (predominantní) negativní symptomy.

V monoterapii byl opakovaně zaznamenán pozitivní efekt nízkých dávek amisulpridu vůči placebu i ostatním AP2G při redukci převažujících a  přetrvávajících negativních příznaků.27 Nejnověji svoji účinnost na převažující negativní příznaky prokázalo nové antipsychotikum kariprazin, parciální agonista D₂ a D₃ receptorů, který ve 26týdenní dvojitě slepé studii předčil risperidon.²⁸

Pro kombinaci antipsychotik je k dispozici nejvíce důkazů o účinnosti augmentace klozapinu aripiprazolem.²⁹ Metaanalýza 30 randomizovaných kontrolovaných studií (n = 2294) navíc prokázala, že adjuvantní léčba aripiprazolem dokáže zmírnit negativní symptomy nejen v kombinaci s  klozapinem, ale i s neklozapinovými antipsychotiky.³⁰

Limitovaná evidence existuje o efektivitě adjuvantní léčby dopaminovými agonisty, modafinilem, armodafinilem a v jedné malé studii také amfetaminem.^31,32 V praxi mnohem častěji využívaná je augmentace antipsychotické léčby antidepresivy, především SSRI (fluvoxamin, citalopram), ale také blokátory presynaptických alfa-2 receptorů (mirtazapin, mianserin).^33-35 Metaanalýza studií s 5-HT₃ antagonisty (ondansetron, tropisetron, granisetron) přidanými k risperidonu nebo haloperidolu rovněž ukázala oproti placebu zlepšení negativní symptomatiky u stabilizovaných pacientů.³⁶

Alternativním způsobem, jak farmakologicky ovlivnit negativní příznaky, je modulace glutamátergního systému. Signifikantní zlepšení primárních i  sekundárních negativních příznaků bylo například prokázáno při augmentaci klozapinu topiramátem, antagonistou glutamátu.^37,38 Naopak, augmentace klozapinu lamotriginem vykazuje v léčbě negativních příznaků oproti placebu pouze nesignifikantní trend.³⁹ Několik novějších metaanalýz potvrzuje účinnost memantinu, nekompetitivního antagonisty NMDA receptorů, na negativní příznaky v kombinaci s klozapinem i s neklozapinovými antipsychotiky.^40,41 Zlepšení negativních příznaků bylo také opakovaně zaznamenáno po kombinované léčbě antipsychotiky a agonisty glutamátu, D-serinem a N-acetylcysteinem.42 Z  ostatních, experimentálních intervencí, jsou k dispozici limitované důkazy např. o pozitivním efektu adjuvantní léčby agonisty muskarinových a  nikotinových receptorů,⁴³ protizánětlivým N-acetylcysteinem,^44,45 antibiotikem minocyklinem⁴⁶ nebo pohlavními hormony, estrogenem, raloxifenem a  testosteronem.^47,48

Na základě dostupných důkazů pro léčbu predominantních negativních příznaků byl navržen algoritmus pro jejich léčbu⁴⁹ (obr. 1).

KARIPRAZIN

Kariprazin je novým parciálním agonistou D₂/D₃ receptorů s preferenční vazbou k D₃ receptorům. V roce 2015 byl registrován US FDA (Food and Drug Administration) (f. o. Vraylar®) a v roce 2017 EMA (European Medicines Agency) (f. o. Reagila®) pro léčbu schizofrenie u  dospělých.^50,51 V USA je kariprazin schválen i pro léčbu akutní mánie nebo smíšených epizod u bipolární poruchy typu I.^50,52 Kariprazin se v  mnoha ohledech (indikace, farmakodynamika, farmakokinetika, způsob titrace dávky, snášenlivost) liší od dalších parciálních dopaminových agonistů aripiprazolu a brexpiprazolu.^53-55 V naší literatuře byl recentně publikován podrobný lékový profil kariprazinu.⁵⁶

Farmakodynamika a farmakokinetika kariprazinu

Kariprazin je unikátní parciální agonista D₃ a D₂ receptorů s preferencí pro D₃ receptory.^50,51,57,58 In vitro byla prokázána vnitřní aktivita na dopaminergních receptorech 71 %.⁵⁸ Kariprazin je také parciální agonista 5-HT_1A receptorů. Působí jako antagonista 5-HT_2B a 5-HT_2A receptorů s vysokou a střední mírou vazebné aktivity. Střední míru afinity má k histaminovým H1 receptorům. Kariprazin vykazuje pouze nízkou míru afinity k serotoninovým 5-HT_2C a alfa-adrenergním receptorům, zanedbatelnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům.^54,58 Receptorový profil kariprazinu shrnuje tab. 1.

Dopaminový D₃ receptor je autoreceptor kontrolující fázickou (nikoli tonickou) aktivitu dopaminergních neuronů a mediuje behaviorální projevy vyvolané blokádou N-methyl-D-aspartátových receptorů. Antagonismus D₃ autoreceptorů může zvyšovat dopaminergní neuro-transmisi zejména v prefrontálním kortexu, kde je uvolňování dopaminu kontrolováno právě D₃ receptory.⁵³ Tyto změny v  kortikálních okruzích mohou vést ke zlepšení kognice, nálady a negativních příznaků. Při tomto procesu dochází také ke zvýšení nabídky acetylcholinu prefrontálně, což může přispět k prokognitivnímu efektu.^53,54 Parciálně agonistické působení na 5-HT_1A receptorech může mít vliv na negativní, depresivní a kognitivní příznaky.⁵⁴

Kariprazin je metabolizován prostřednictvím CYP3A4 a v menším rozsahu CYP2D6 ve dvou krocích na desmethylkariprazin (DCAR) a dále na didesmethylkariprazin (DDCAR).^50,51,57 Kariprazin je se svými metabolity farmakologicky ekvivalentní. Rovnovážné hladiny dosahuje kariprazin DCAR za 1-2 týdny a DDCAR za 4-8 týdnů. Průměrná plazmatická koncentrace DCAR a DDCAR je přibližně 30 %  a 40 % plazmatické koncentrace kariprazinu na konci 12. týdne podávání. Po vysazení klesne plazmatická koncentrace kariprazinu o 50 % za jeden týden a  více než 90% snížení koncentrace nastává po 3 týdnech.^50,51

Účinnost kariprazinu v léčbě schizofrenie

Účinnost kariprazinu v léčbě schizofrenie byla testována v celkem čtyřech dvojitě slepých šestitýdenních studiích u akutní schizofrenie, v jedné studii s negativními symptomy a v jedné dlouhodobé studii prevence relapsu. Detaily studií jsou uvedeny v tab. 3 a byly podrobně popsány v předchozím přehledovém článku.⁵⁶ Výsledky byly potvrzeny metaanalýzami^60,61 a analýzami sdružených dat.⁶²

Účinnost kariprazinu v léčbě akutní exacerbace schizofrenie byla prokázána třemi randomizovanými, placebem kontrolovanými, studiemi fáze IIb a III v délce trvání šesti týdnů s celkem 1792 pacienty.^63-65 V  první šestitýdenní studii testování koncepce (proof of concept) byla porovnávána 2 flexibilní dávkovací schémata kariprazinu, 1,5-4,5 mg/d a 6-12 mg/d vůči placebu.⁶⁶

Efekt kariprazinu na negativní příznaky byl testován v k tomu účelu designované dvojitě slepé studii fáze IIIb.²⁸ Zařazeno bylo 461 pacientů ve věku 18-65 let, s převažujícími negativními příznaky schizofrenie. Nemocní museli mít skór PANSS-FSNS (Faktorový skór PANSS pro negativní symptomy) > 24, dále skór > 4 minimálně ve 2 ze 3 jádrových negativních příznaků po dobu nejméně 6 měsíců a minimum pozitivních příznaků. Pacienti byli randomizováni k 26týdenní léčbě buď kariprazinem (N = 230), cílová dávka 4,5 mg/d (rozmezí 3-6 mg, průměrně 4,2 mg/d), nebo risperidonem (N = 231) v  cílové dávce 4 mg/d (rozmezí 3-6 mg, průměrně 3,8 mg/d).

Po 26 týdnech dosáhli pacienti léčení kariprazinem signifikantně většího zlepšení negativních příznaků než po risperidonu, rozdíl v celkovém skóru PANSS-FSNS mezi oběma farmaky byl -1,46, 95%CI -2,39 až -0,53; p < 0,01 (LSMD) , velikost účinku byla 0,31. Rozdíl byl konzistentně signifikantní od 14. týdne až do ukončení studie. Kariprazin byl účinnější také v sekundárním kritériu účinnosti, v celkovém skóru Škály osobní a sociální výkonnosti (PSP): rozdíl LSMD = +4,63, 95%CI 2,71-6,56; p < 0,01, velikost účinku 0,48. Rozdíl byl zaznamenán od 10. týdne do ukončení sledování. Kritéria pro responsi (> 20% zlepšení v PANSS-FSNS) splnilo významně více pacientů léčených kariprazinem než risperidonem (69 vs. 58 %; poměr šancí OR = 2,08; p = 0,0022; počet potřebný k léčbě, NNT = 9. Důležitým nálezem je, že zlepšení negativních příznaků bylo nezávislé na zlepšení pozitivních, depresivních a  extrapyramidových symptomů, což ukazuje na účinnost kariprazinu v léčbě nejen sekundárních, ale i primárních negativních symptomů schizofrenie. Kariprazin předčil risperidon ve zlepšení CGI (Clinical Global Impressions). Léky se nelišily v celkovém skóru PANSS ani v subškálách pozitivních příznaků a  všeobecné psychopatologie. Post-hoc analýza této studie pak potvrdila pozitivní vliv kariprazinu na široké spektrum dimenzí negativních příznaků (individuální položky PANSS i různé faktorové modely odvozené z PANSS) a jeho širokospektré působení na tyto symptomy.⁶⁷ Další post-hoc analýza prokázala, že změny v PANSS-FSNS odpovídaly zlepšení ve škále CGI-I (Clinical Global Impressions - Improvement, celkový klinický dojem - zlepšení) a CGI-S (Clinical Global Impressions-Severity, celkový klinický dojem - závažnost).⁶⁸ Tento nález je důležitý pro interpretaci výsledků studií zahrnujících pacienty s přetrvávajícími negativními příznaky.

Zlepšení negativních symptomů ve studiích akutní fáze bylo potvrzeno i na 16položkové škále negativních příznaků (Negative Symptom Assessment, NSA-16); v celkovém skóru všechny fixní dávky a flexibilní dávkování 6-9 mg/d (nikoliv však 3-6 mg/d) kariprazinu signifikantně předčily placebo. Post-hoc analýza akutních studií, která kalkulovala Faktorový skór PANSS pro negativní symptomy (PANSS-FSNS), rovněž potvrdila zmírnění negativních příznaků vůči placebu: pro dávku kariprazinu 1,5-3 mg/d LMSD = -2,0 (95%CI -3,6 až -0,3), p = 0,0179, velikost účinku (effect size) ES = 0,41; pro 4,5-6 mg/d LSMD = -3,4 (95%CI -5, 2 až -1,7), p < 0,0002, ES = 0, 71. Také odpověď (> 20% redukce PANSS-FSNS) byla signifikantně častější u kariprazinu (1,5-3 mg/d = 54,3 %, p = 0,0194; 4,5-6 mg/d = 69,7 %, p = 0,0001) než u placeba (35,4 %). Podle této analýzy negativní příznaky zlepšil i risperidon (LMSD = -2,8, 95%CI -5,0 až -0,5, p = 0,0149, ES = 0,57). Aripiprazol negativní příznaky významně neredukoval.⁶⁹

V 97týdenní, placebem kontrolované multicentrické studii⁷⁰ byla testována účinnost kariprazinu v prevenci relapsu. Primárním kritériem účinnosti byl čas do relapsu (zhoršení příznaků, psychiatrická hospitalizace, agresivní chování, riziko sebevraždy). Výsledky prokázaly, že v udržovací léčbě schizofrenie je kariprazin účinnější než placebo v čase do relapsu (p = 0,001), medián byl u placeba 296 dnů, u  kariprazinu nebyl dosažen. Relaps po 26 týdnech byl zaznamenán u 24,8 %  pacientů léčených kariprazinem vs. 47,5 % pacientů na placebu; rozdíl v riziku relapsu (hazard ratio) byl 0,45 (95%CI 0,28-0,73), NNT = 5. Post-hoc analýza dat této studie ukázala, že kariprazin udržel remisi signifikantně déle než placebo (hazard ratio 0,51, p = 0,0020).⁷¹ Na konci sledování bylo v remisi 60, 5 % pacientů léčených kariprazinem vs. 34,9 % pacientů na placebu (OR = 2,85, p = 0012, NNT = 4), kariprazin také udržel větší počet dlouhodobých remisí po dobu minimálně 6 po sobě následujících měsíců, 41,6 % vs. 27,3 % (OR = 1,9, p = 0,0379, NNT = 7).

Bezpečnost a snášenlivost kariprazinu

V tab. 4 jsou přehledně uvedeny nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s  léčbou kariprazinem (s incidencí > 5 % v jakémkoliv dávkovacím rozmezí a nebo incidencí vyšší než placebo) ve studiích akutní fáze s uvedením NNH (number needed to harm; počet potřebný k poškození) oproti placebu. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl výskyt extrapyramidových příznaků (EPS) a akatízie. Pro rozmezí dávek kariprazinu 4,5-6 mg/d je NNH oproti placebu 9 (95%CI 7-14) pro EPS a 12 (95%CI 9-18) pro akatízii.⁵⁴ Při použití doporučeného rozmezí dávek byla méně často přerušena léčba z důvodu nežádoucích účinků u pacientů léčených kariprazinem než placebem (9 % vs. 12 %). Kariprazin je šetrný z  hlediska rizika nárůstu hmotnosti a výskytu metabolických příznaků. Nezvyšuje hladinu prolaktinu a nevyskytly se významné kardiovaskulární změny, ani prodloužení QTc intervalu na EKG. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední závažnosti.⁵⁴

Z důvodu dlouhého vylučovacího poločasu aktivních metabolitů se nežádoucí účinky kariprazinu mohou projevit až několik týdnů po nasazení. Krátkodobé studie tedy nemusejí plně ukazovat celkovou snášenlivost kariprazi-nu. Nicméně data o snášenlivosti ze studie prevence relapsu⁷⁰ a z 48týdenních extenzí krátkodobých studií byla obdobná jako data z akutní fáze.^73,74

Dávkování, způsob podávání a řešení nežádoucích účinků kariprazinu

Dávkovací rozmezí kariprazinu při léčbě schizofrenie je 1,5-6 mg/d, v  závislosti na účinnosti a snášenlivosti. Doporučená počáteční dávka je 1,5 mg/d, kterou je možné postupně navyšovat o 1,5 mg do maximální dávky 6 mg/d. Podává se perorálně v jedné dávce ve stejnou denní dobu bez ohledu na jídlo. Maximální doporučená dávka je 6 mg. Vyšší dávky nepřinesly významné zvýšení účinnosti v poměru k výskytu nežádoucích účinků.^50,51

Vzhledem k dlouhému vylučovacímu poločasu aktivních metabolitů kariprazinu se nemusí změna dávky léku v průběhu několika týdnů projevit změnou v plazmatické koncentraci. Stejně tak se vysazení kariprazinu neprojeví okamžitě. Terapeutická hladina kariprazinu je v rozmezí 10-20 ng/ml.

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin a jater není nutné upravovat dávku. Při těžké poruše ledvin nebo jater se podávání kariprazinu nedoporučuje. Věk, pohlaví, rasa nebo kouření tabáku nemá vliv na metabolismus kariprazinu a není doporučována úprava dávkování.^50,51 Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol) vede až k dvojnásobnému navýšení dávky kariprazinu a jeho metabolitů a je kontraindikováno stejně jako podávání silných induktorů CYP3A4 (karbamazepin).^50,51,54

Nejčastějšími nežádoucími účinky kariprazinu jsou akatízie a EPS. Při výskytu akatízie je obecně doporučeno přechodně podávat klonazepam v dávce 0,5-2,5 mg/d, případně mirtazapin 15mg/d. Nižší míru důkazů má podávání vitaminu B6, mianserinu, trazodonu či betablokátoru (např. propranolol připravený jako magistraliter). Zvážit je třeba redukci dávky kariprazinu, zpomalení titrace a  jako poslední možnost změnu na antipsychotikum s nízkou potencí k akatízii. Při výskytu EPS podáváme anticholinergikum (biperiden), redukujeme dávku antipsychotika nebo je vyměníme za preparát s nízkým potenciálem k indukci EPS.⁷⁵

Převod na kariprazin z jiného antipsychotika

Důvodem ke změně medikace je zpravidla nedostatečná účinnost, nesnášenlivost stávajících farmak nebo kombinace obou důvodů. Odhadnout efekt je obtížné, ale na základě receptorového profilu jednotlivých antipsychotik můžeme predikovat ovlivnění nežádoucích účinků po převedení na nový preparát. Pro převod mezi antipsychotiky druhé generace je nutné znát mj. jejich přibližné ekvivalentní dávky (tab. 5).

Klinická doporučení se přiklánějí k pomalé zkřížené titraci. Kariprazin se nasadí v nižší dávce a následuje poměrně rychlá titrace dávky během 3-7 dnů. Dávku původního antipsychotika je nutné snižovat pozvolna z důvodu rizika vzniku dopaminových, cholinergních, alfa 1 adrenergních nebo histaminových rebound příznaků. Během převodu je výhodné adjuvantně podávat benzodiazepiny nebo antihistaminika, která mají většinou i anticholinergní účinky. Z tohoto důvodu je možné provádět změnu na kariprazin teoreticky o něco rychleji při předchozím užívání antipsychotik ze skupiny SDA na rozdíl od MARTA77 (obr. 2).

ZÁVĚR

Ke zlepšení výsledků farmakoterapie schizofrenie v oblasti nenaplněných potřeb již nevystačíme pouze s antipsychotiky působícími antagonisticky na dopaminové receptory. Nové možnosti nabízejí parciální agonisté dopaminových receptorů, přičemž je důležité, jaké subtypy dopaminových receptorů antipsychotika ovlivňují. Kariprazin je novým parciálním agonistou D ₂/D₃ receptorů s preferenční vazbou k D₃ receptorům, určeným pro léčbu schizofrenie u dospělých. V krátkodobých studiích byl kariprazin významně účinnější než placebo v redukci symptomů schizofrenie, byl také účinnější než placebo v čase do relapsu v dlouhodobé léčbě. Po půlroční léčbě byl počet relapsů v placebové větvi přibližně dvojnásobný oproti kariprazinové. V půlroční studii zaměřené na léčbu převládajících (predominantních) negativních příznaků schizofrenie byl kariprazin významně efektivnější než risperidon jak v redukci symptomů, tak ve významném zlepšení psychosociálního fungování pacientů. Krátkodobá i  dlouhodobá snášenlivost kariprazinu ve studiích byla velmi dobrá, většina nežádoucích účinků byla mírné nebo střední intenzity. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily akatízie a EPS, které byly mírné a přechodné a ve většině případů nevedly k přerušení léčby. Kariprazin má minimální vliv na změnu tělesné hmotnosti, je metabolicky neutrální, nezvyšuje hladinu prolaktinu a nemá sedativní efekt. Vedle léčby negativních příznaků a zlepšení sociálního fungování může kariprazin vzhledem ke svému unikátnímu receptorovému profilu potenciálně ovlivnit i další nenaplněné potřeby v léčbě - kognitivní a depresivní příznaky, problematickou snášenlivost antipsychotik, adherenci k léčbě a subjektivní prožívání antipsychotické terapie.

Literatura

• 1. Torres-Gonzalez F, Ibanez-Casas I, Saldivia S, et al. Unmet needs in the management of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014; 10: 97-110.
• 2. Mohr P, Galderisi S, Boyer P, Wasserman D, Arteel P, Ieven A, Karkkainen H, Pereira E, Guldemond N, Winkler P, Gaebel W. Value of schizophrenia treatment I: The patient journey. Eur Psychiatry 2018; 53: 107-115.
• 3. Pompili M, Giordano G, Luciano M, Lamis DA, Del Vecchio V, Serafini G, Sampogna G, Erbuto D, Falkai P, Fiorillo A. Unmet needs in schizophrenia. CNS Neurol Disord Drug Targets 2017; 16 (8): 870-884.
• 4. Leucht S, Leucht C, Huhn M, Chaimani A, Mavridis D, Helfer B, Samara M, Rabaioli M, Bächer S, Cipriani A, Geddes JR, Salanti G, Davis JM. Sixty years of placebo-controlled antipsychotic drug trials in acute schizophrenia: systematic review, Bayesian meta-analysis, and meta-regression of efficacy predictors. Am J Psychiatry 2017; 174 (10): 927-942.
• 5. Strassnig MT, Raykov T, O´Gorman C, Bowie CR, Sabbag S, Durand D, Patterson TL, Pinkham A, Penn DL, Harvey PD. Determinants of different aspects of everyday outcome in schizophrenia: The roles of negative symptoms, cognition, and functional capacity. Schizophr Res 2015; 165 (1): 76-82.
• 6. Haro JM, Altamura C, Corral R, Elkis H, Evans J, Malla A, Krebs MO, Zink M, Bernasconi C, Lalonde J, Nordstroem AL. Understanding the impact of persistent symptoms in schizophrenia: Cross-sectional findings from the Pattern study. Schizophr Res 2015; 169 (1-3): 234-240.
• 7. Nordstroem AL, Talbot D, Bernasconi C, Berardo CG, Lalonde J. Burden of illness of people with persistent symptoms of schizophrenia: A multinational cross-sectional study. Int J Soc Psychiatry 2017; 63 (2): 139-150.
• 8. Foussias G, Remington G. Negative symptoms in schizophrenia: avolition and Occam´s razor. Schizophr Bull 2010; 36 (2): 359-369.
• 9. Foussias G, Agid O, Fervaha G, Remington G. Negative symptoms of schizophrenia: clinical features, relevance to real world functioning and specificity versus other CNS disorders. Eur Neuropsychopharmacol 2014; 24 (5): 693-709.
• 10. Robertson BR, Prestia D, Twamley EW, Patterson TL, Bowie CR, Harvey PD. Social competence versus negative symptoms as predictors of real world social functioning in schizophrenia. Schizophr Res 2014; 160 (1-3): 136141.
• 11. Fervaha G, Foussias G, Agid O, Remington G. Motivational deficits in early schizophrenia: prevalent, persistent, and key determinants of functional outcome. Schizophr Res 2015; 166 (1-3): 9-16.
• 12. Faerden A, Friis S, Agartz I, Barrett EA, Nesvag R, Finset A, Melle I. Apathy and functioning in first-episode psychosis. Psychiatr Serv 2009; 60 (11) : 1495-1503.
• 13. Faerden A, Finset A, Friis S, Agartz I, Barrett EA, Nesvag R, Andreassen OA, Marder SR, Melle I. Apathy in first episode psychosis patients: one year follow up. Schizophr Res 2010; 116 (1): 20-26.
• 14. Evensen J, Rossberg JI, Barder H, Haahr U, Hegelstad Wt, Joa I, Johannessen JO, Larsen TK, Melle I, Opjordsmoen S, Rund BR, Simonsen E, Sundet K, Vaglum P, Friis S, McGlashan T. Apathy in first episode psychosis patients: a ten year longitudinal follow-up study. Schizophr Res 2012; 136 (1-3): 19-24.
• 15. Rabinowitz J, Levine SZ, Garibaldi G, Bugarski-Kirola D, Berardo CG, Kapur S. Negative symptoms have greater impact on functioning than positive symptoms in schizophrenia: analysis of CATIE data. Schizophr Res 2012; 137 (1-3): 147-150.
• 16. Fervaha G, Foussias G, Agid O, Remington G. Impact of primary negative symptoms on functional outcomes in schizophrenia. Eur Psychiatry 2014; 29 (7): 449-455.
• 17. Libiger J. Negativní symptomy: odolné jádro schizofrenie. Psychiatrie 2018; 22 (1): 39-47.
• 18. Fusar-Poli P, Papanastasiou E, Stahl D, Rocchetti M, Carpenter W, Shergill S, McGuire P. Treatments of negative symptoms in schizophrenia: meta-analysis of 168 randomized placebo-controlled trials. Schizophr Bull 2015; 41 (4): 892-899.
• 19. Masopust J, Mohr P, Anders M. Léčba negativních příznaků schizofrenie. Psychiatrie 2018; 22 (3): 151-160
• 20. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a  meta-analysis. Lancet 2009; 3733 1-41.
• 21. Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry 2009; 14: 429-447.
• 22. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, Samara M, Barbui C, Engel RR, Geddes JR, Kissling W, Stapf MP, Lässig B, Salanti G, Davis JM. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013; 382: 951-962.
• 23. Zhang JP, Gallego JA, Robinson DG, Malhotra AK, Kane JM, Correll CU. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16: 1205-1218.
• 24. Krause M, Zhu Y, Huhn M, Schneider-Thoma J, Bighelli I, Nikolakopoulou A, Leucht S. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2018; 268 (7): 625-639.
• 25. Darba J, Minoves A, Rojo E, Jimenez F, Rejas J. Efficacy of second-generation-antipsychotics in the treatment of negative symptoms of schizophrenia: a meta-analysis of randomized clinical trials. Rev Psiquiatr Salud Ment 2011; 4: 126-143.
• 26. Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge C, Corves C, Hunger H, Schmid F, Asenjo Lobos C, Schwarz S, Davis JM. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166: 152-163.
• 27. Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel RR, Kissling W. Amisulpride, an unusual "atypical" antipsychotic: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002; 159: 180-190.
• 28. Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, Szalai E, Szatmári B, Harsányi J, Barabássy Á, Debelle M, Durgam S, Bitter I, Marder S, Fleischhacker WW. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2017; 389: 1103-1113.
• 29. Srisurapanont M, Suttajit S, Maneeton N, Maneeton B. Efficacy and safety of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials. J Psychiatr Res 2015; 62: 38-47.
• 30. Zheng W, Zheng YJ, Li XB, Tang YL, Wang CY, Xiang YQ, de Leon J. Efficacy and safety of adjunctive aripiprazole in schizophrenia: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychopharmacol 2016; 36: 628-636.
• 31. Andrade C, Kisely S, Monteiro I, Rao S. Antipsychotic augmentation with modafinil or armodafinil for negative symptoms of schizophrenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res 2015; 60: 14-21.
• 32. Nolte S, Wong D, Lachford G. Amphetamines for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18; (4): CD004964.
• 33. Singh SP, Singh V, Kar N, Chan K. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 2010; 197: 174-179.
• 34. Helfer B, Samara MT, Huhn M, Klupp E, Leucht C, Zhu Y, Engel RR, Leucht S. Efficacy and safety of antidepressants added to antipsychotics for schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2016; 173: 876-886.
• 35. Kishi T, Iwata N. Meta-analysis of noradrenergic and specific serotonergic antidepressant use in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2014; 17: 343-354.
• 36. Kishi T, Mukai T, Matsuda Y, Iwata N. Selective serotonin 3 receptor antagonist treatment for schizophrenia: meta-analysis and systematic review. Neuromolecular Med 2014; 16: 61-69.
• 37. Correll CU, Maayan L, Kane J, Hert MD, Cohen D. Efficacy for psychopathology and body weight and safety of topiramate-antipsychotic cotreatment in patients with schizophrenia spectrum disorders: results from a  meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2016; 77: e746-756.
• 38. Zheng W, Xiang YT, Xiang YQ, Li XB, Ungvari GS, Chiu HF, Correll CU. Efficacy and safety of adjunctive topiramate for schizophrenia: a  meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Psychiatr Scand 2016b; 134: 385-398.
• 39. Veerman SR, Schulte PF, Begemann MJ, Engelsbel F, de Haan L. Clozapine augmented with glutamate modulators in refractory schizophrenia: a review and metaanalysis. Pharmacopsychiatry 2014; 47: 185-194.
• 40. Kishi T, Matsuda Y, Iwata N. Memantine add-on to antipsychotic treatment for residual negative and cognitive symptoms of schizophrenia: a  meta-analysis. Psychopharmacology 2017; 234: 2113-2125.
• 41. Zheng W, Li XH, Yang XH, Cai DB, Ungvari GS, Ng CH, Wang SB, Wang YY, Ning YP, Xiang YT. Adjunctive memantine for schizophrenia: a meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Psychol Med 2018; 48: 72-81.
• 42. Singh SP, Singh V. Meta-analysis of the efficacy of adjunctive NMDA receptor modulators in chronic schizophrenia. CNS Drugs 2011; 25: 859-885.
• 43. Kantrowitz JT. Managing Negative Symptoms of Schizophrenia: How Far Have We Come? CNS Drugs 2017; 31: 373-388.
• 44. Berk M, Copolov D, Dean O, Lu K, Jeavons S, Schapkaitz I, Anderson-Hunt M, Judd F, Katz F, Katz P, Ording-Jespersen S, Little J, Conus P, Cuenod M, Do KQ, Bush AI. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia - a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry 2008; 64: 361-368.
• 45. Farokhnia M, Azarkolah A, Adinehfar F, Khodaie-Ardakani MR, Hosseini SM, Yekehtaz H, Tabrizi M, Rezaei F, Salehi B, Sadeghi SM, Moghadam M, Gharibi F, Mirshafiee O, Akhondza-deh S. N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a  randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol 2013; 36: 185-192.
• 46. Oya K, Kishi T, Iwata N. Efficacy and tolerability of minocycline augmentation therapy in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
• 47. Heringa SM, Begemann MJ, Goverde AJ, Sommer IE. Sex hormones and oxytocin augmentation strategies in schizophrenia: A quantitative review. Schizophr Res 2015; 168: 603-613.
• 48. Zhu XM, Zheng W, Li XH, Cai DB, Yang XH, Ungvari GS, Ng CH, Wang XP, Kulkarni J, Grigg J, Ning YP, Xiang YT. Adjunctive raloxifene for postmenopausal women with schizophrenia: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Schizophr Res 2018; 197: 288-293.
• 49. Cerveri G, Gesi C, Mencacci C. Pharmacological treatment of negative symptoms in schizophrenia: update and proposal of a clinical algorithm. Neuropsychiatr Dis Treat 2019: 15: 1525-1535.
• 50. FDA (Food and Drug Administration). Vraylar. Prescriging Information, 2015. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204370lbl.pdf
• 51. EMA (European Medicines Agency). Reagila Assessment Report; 2018. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/reagi-la-epar-product-information_en.pdf
• 52. Garnock-Jones KP. Cariprazine: A Review in Schizophrenia. CNS Drugs 2017; 31: 513-525.
• 53. Stahl SM. Drugs for psychosis and mood: unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr 2017; 22: 375-384.
• 54. Citrome L. Cariprazine for acute and maintenance treatment of adults with schizophrenia: an evidence-based review and place in therapy. Neuropsy-chiatr Dis Treat 2018; 14: 2563-2577.
• 55. Citrome L. Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine: not all the same. Understanding the key differences among these agents can help inform treatment decisions. Current Psychiatry 2018b; 17: 25-34.
• 56. Masopust J, Mohr P, Anders M. Kariprazin: profil nového antipsychotika. Psychiatrie 2019; 23: 38-46.
• 57. Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2013; 9: 193-206.
• 58. Kiss B, Horvath A, Nemethy Z, Schmidt E, Laszlovszky I, Bugovics, G, et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D (3) receptor-preferring, D (3)/D (2) dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther 2010; 333 (l): 328-340.
• 59. Mohr P, Kopeček M, Brunovský M, Páleníček T. Klinická psychofarmako- logie. Praha: Maxdorf 2018; 568.
• 60. Corponi F, Serretti A, Montgomery S, Fabbri C. Cariprazine specificity profile in the treatment of acute schizophrenia: a meta-analysis and meta-regression of randomized-controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 2017; 32: 309-318.
• 61. Zhao MJ, Qin B, Wang JB, Zhang YP, Zhao JT, Mao YG, Zhang XY, Zhang RL. Efficacy and Acceptability of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. J Clin Psychopharmacol 2018; 38: 5559.
• 62. Marder S, Fleischhacker WW, Earley W, Lu K, Zhong Y, Németh G, Laszlovszky I, Szalai E, Durgam S. Efficacy of cariprazine across symptom domains in patients with acute exacerbation of schizophrenia: Pooled analyses from 3 phase II/III studies. Eur Neuropsychopharmacol 2019; 29: 127-136.
• 63. Durgam S, Starace A, Li D, Migliore R, Ruth A, Németh G, Laszlovszky I. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res 2014; 152: 450-457.
• 64. Durgam S, Cutler AJ, Lu K, Migliore R, Ruth A, Laszlovszky I, Németh G, Meltzer HY. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. J Clin Psychiatry 2015; 76: e1574-1582.
• 65. Kane JM, Zukin S, Wang Y, Lu K, Ruth A, Nagy K, Laszlovszky I, Durgam S. Efficacy and Safety of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Results From an International, Phase III Clinical Trial. J Clin Psychophar-macol 2015; 35: 367-373.
• 66. Durgam S, Litman RE, Papadakis K, Li D, Németh G, Laszlovszky I. Cariprazine in the treatment of schizophrenia: a proof-of-concept trial. Int Clin Psychopharmacol 2016a; 31: 61-68.
• 67. Fleischhacker W, Galderisi S, Laszlovszky I, Szatmári B, Barabássy Á, Acsai K, Szalai E, Harsányi J, Earley W, Patel M, Németh G. The efficacy of cariprazine in negative symptoms of schizophrenia: Post hoc analyses of PANSS individual items and PANSS-derived factors. Eur Psychiatry 2019 Feb 7; 58: 1-9. doi: 10.1016/j.eurpsy.2019.01.015.
• 68. Leucht S, Barabássy Á, Laszlovszky I, Szatmári B, Acsai K, Szalai E, Harsányi J, Earley W, Németh G. Linking PANSS negative symptom scores with the Clinical Global Impressions Scale: understanding negative symptom scores in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2019, doi: 10.1038/s41386-019-0363-2. [Epub ahead of print]
• 69. Earley W, Guo H, Daniel D, Nasrallah H, Durgam S, Zhong Y, Patel M, Barabássy Á, Szatmári B, Németh G. Efficacy of cariprazine on negative symptoms in patients with acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data. Schizophr Res 2018a Aug 29. pii: S0920-9964 (18)30512-7.
• 70. Durgam S, Earley W, Li R, Li D, Lu K, Laszlovszky I, Fleischhacker WW, Nasrallah HA. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Schizophr Res 2016b; 176: 264-271.
• 71. Correll CU, Potkin SG, Zhong Y, Harsányi J, Szatmári B, Earley W. Long-Term Remission With Cariprazine Treatment in Patients With Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Relapse Prevention Trial. J Clin Psychiatry 2019 Jan 8; 80 (2). pii: 18m12495. doi: 10.4088/JCP.18m12495.
• 72. Earley W, Durgam S, Lu K, Laszlovszky I, Debelle M, Kane JM. Safety and tolerability of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a pooled analysis of four phase II/ III randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Int Clin Psychopharmacol 2017; 32: 319-328.
• 73. Durgam S, Greenberg WM, Li D, Lu K, Laszlovszky I, Nemeth G, Migliore R, Volk S. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology (Berl) 2017; 234: 199-209.
• 74. Cutler AJ, Durgam S, Wang Y, Migliore R, Lu K, Laszlovszky I, Németh G. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study. CNS Spectr 2018; 23: 39-50.
• 75. Masopust J, Kopeček M, Protopopová D. Stabilizační a udržovací léčba schizofrenie. Dporučené postupy psychiatrické péče 2018. Dostupné na: https://postupy-pece.psychiatrie.cz/specialni-psychiatrie/f2-schizofrenie/stabilizacni-udrzovaci-lecba-schizofrenie.
• 76. Taylor DM, Barnes TRE, Young AH. The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. 13th ed. West Sussex, United Kingdom: John Wiley & Sons 2018; 854.
• 77. Stahl SM. Presciber´s guide. 6th ed. Cambridge: Cambridge University Press 2017: 890.

---

Celá stať v dokumentu PDF

Čes a slov Psychiatr 2019;115(4): 179 -188

Zpět