Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

souborný článek / review article

• AKTUÁLNÍ ČÍSLO
• ARCHIV
• VYHLEDÁVÁNÍ
• PERIODIKUM
• REDAKČNÍ RADA
• PŘEDPLATNÉ
• INZERCE
• AKTUALIZOVANÉ
  POKYNY
  PRO AUTORY

• ISSN 1212-0383

• © Česká a Slovenská psychiatrie 2024
• © Galén 2024

• Úvodní strana
• Webmaster
• Provozovatel
  webu

VÝZNAM BIOLOGICKÝCH MARKERŮ PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU SCHIZOFRENIE

IMPORTANCE OF BIOLOGICAL MARKERS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA

---

BIOMARKERY - DEFINICE A DĚLENÍ

Marker je objektivně měřitelný a hodnotitelný indikátor normálních a  patogenních procesů a/nebo reakce na terapii.¹ Může být definován na úrovni molekulární, buněčné, orgánové (strukturální, funkční) nebo systémové. Ve snaze o personalizovanou medicínu jsou (bio)markery v popředí zájmu i v oblasti neuropsychických poruch včetně nejzávažnější psychické poruchy, schizofrenie.

Biomarkery lze dělit na základě řady aspektů: 1. dle účelu (diagnostické, predikující rozvoj onemocnění a pre-dikující efekt léčby), 2. lokalizace (periferní, centrální), 3. typu informací a metod hodnocení, 4. dle dynamiky ("trait" markery, "state" markery). Markery týkající se léčby jsou také nazývány teranostické markery.² Pokud jsou markery asociovány s nemocí, jsou dědičné, přítomné u zdravých blízkých příbuzných a stabilní v průběhu života, nazýváme je endofenotypy. Endofenotypy jsou vnějším projevem genetické informace (genotypu), na jehož vytváření se podílí v menší či větší míře okolí. Mohou nám pomoci definovat homogennější skupiny nemocných.³

SCHIZOFRENIE - SOUČASNÝ POHLED

V současnosti je schizofrenie považována za dědičnou neurovývojovou poruchu (odhadovaná dědičnost 80-85 %). Na jejím rozvoji se podílí řada etiopatogenetických faktorů genetických a environmentálních. Klinicky je schizofrenie charakterizována širokým spektrem psychopatologie včetně pozitivních, negativních a kognitivních příznaků.⁴

Současná diagnostika schizofrenie spoléhá výlučně na potenciálně subjektivní interpretaci klinických příznaků. Její současná definice postrádá biologickou validitu, což stimuluje snahu alternativně definovat psychózy pomocí biomarkerů.

Výzkum markerů u schizofrenie probíhá paralelně s vývojem teorií a hypotéz o  etiopatogenezi onemocnění. Zájem se zpočátku soustředil na jednotlivé markery a postupně se přesunul k biochemickým procesům a oblastem CNS, kde se tyto procesy odehrávají. Dnes využíváme kombinace různých markerů, které nám umožní zkoumat vztahy mezi genetikou, biologickými procesy, strukturálními a  funkčními změnami mozku. Aktuální je využití sofistikovaných statistických metod včetně strojového učení.^5,6,7

KATEGORIE MARKERŮ

Geny, jejich exprese, produkty exprese a jejich metabolity jsou považovány za hlavní kategorie biomarkerů.

Genetické markery

Celogenomové studie potvrdily, že schizofrenie je převážně polygenní syndrom, mnoho genů přispívá ke vzniku onemocnění, ale s malým efektem.8 Odhaduje se, že s rizikem schizofrenie může souviset 6 000 až 12 000 jednonukleotidových polymorfismů ("single nucleotide polymorphism", SNP) rizikových genů. Do hry vstupuje také variabilita počtu kopií segmentů DNA ("copy number variants", CNV). Tyto změny ve struktuře genomu zahrnují nejčastěji deleci a duplikaci různě velkých segmentů DNA. Mohou vznikat de novo a významně se podílet na vzniku závažných chorob.^7,

Epigenetické markery

Epigenetika se zabývá změnami v expresi genů. Na jejich vzniku se podílejí genetické predispoziční a environmentální faktory. Změny zahrnují modifikaci některých bází DNA (metylace a demetylace DNA), histonů, promotorů a mikroRNA (miRNA, nekódující RNA - tj. nenese genetikou informaci, ale reguluje translaci). Epigenetické mechanismy se uplatňují na celé řadě úrovní (před transkripcí i po transkripci, před translací a po translaci). Metylace je hlavní a nejvíce studovaný epigenetický mechanismus.¹⁰

Omické markery

Nové vědní přístupy jsou cílené na charakterizaci a kvantifikaci souborů molekul. Umožnil to rozvoj nových technologií (DNA "microarray", hmotová spektrometrie a řada dalších). Vznikla řada nových vědních (pod)oborů, jako je např. genomika, proteomika, metabolomika, které mohou identifikovat velký počet potenciálních biochemických rizikových faktorů. V souvislosti se schizofrenií byl nejvíce studován proteom a metabolom.

Proteom zahrnuje celou sadu proteinů v biologickém systému (buňce, tkáni nebo organismu) v danou dobu. Postmortem studie mozku byly nejčastěji studovanou tkání v proteomickém výzkumu a ukázaly alteraci řady proteinů souvisejících s  neuronální strukturou a přenosem signálu. Mezi údaji získanými v mozkové tkáni a periferií jsou určité diskrepance.

Metabolom obnáší sadu metabolitů v daném biologickém systému. Také metabolom může být definován na všech úrovních biologického systému - na úrovni organismu, tkáně (soubor morfologicky podobných buněk, které plní určitou funkci) i jediné buňky. Hlavní význam a výhoda metabolomiky tkví v tom, že sleduje produkty funkce buňky.

Podobně lipidom se týká lipidů. Lipidy neposkytují pouze protektivní bariéru, ale jsou zahrnuty do řady biologických procesů. Abnormity metabolismu a  složení membránových lipidů v mozku jsou spojovány se strukturálními změnami mozku.9 U nemocných se schizofrenií nacházené zvýšené hladiny celkových triglyceridů a projevy inzulinové rezistence, což je přičítáno nežádoucím účinkům antipsychotické léčby.¹¹ K uvedeným novým směrům výzkumu přibude v  budoucnosti nepochybně mikrobiom vzhledem k údajům o důležitosti komunikace střevní mikrobiom - mozek.¹²

Neurozobrazovací markery

Neurozobrazování je relativně nejpřímější měření CNS. Nejprve komputerová tomografie (CT), dnes spíše strukturální magnetická rezonance (MR) a zobrazení tenzorů difúze ("diffusion tensor imaging", DTI) jsou metody užívané k  monitorování změn v objemu a integritě mozku a pomáhají porozumět anatomii schizofrenie. Tyto změny představují dosud nejvíce studovaný endofenotyp, nejsou však diagnostickým markerem psychotického onemocnění. Alterace na celulární/synaptické/mikrostrukturální úrovni nemohou být uvedenými metodami dostatečně znázorněny. Strukturální změny pouze vzdáleně souvisí s příčinnou patologií.

Funkční MR, jednofotonová emisní tomografie ("single photone emission computed tomography", SPECT), pozitronová emisní tomografie ("positron emission tomograhpy", PET) a elektrofyziologické metody (kvantifikované EEG) mohou identifikovat změny mozkové funkce (metabolismu, prokrvení, receptorové aktivity) a hodnotit stav aktivace jednotlivých oblastí mozku a neuronálních sítí. MR spektroskopie (MRS) hodnotí koncentraci relevantních molekul v CNS.^{13, 14}

Další markery

Pokroky v oblasti imunologie vedly ke studiu imunozánětlivých markerů u  neuropsychiatrických poruch včetně schizofrenie.

Imunozánětlivé markery

Řada studií prokázala, že neurozánětlivé procesy (které jsou základním nástrojem vrozené imunity) hrají významnou roli v patogenezi schizofrenie. Epidemiologické studie naznačují spojení mezi zvýšeným rizikem rozvoje schizofrenie a infekcí matky v těhotenství nebo autoimunitní chorobou v  osobní anamnéze. Nejvíce zkoumané molekuly neurozánětlivých procesů jsou cytokiny produkované jak periferními imunokompetentními buňkami, tak gliálními buňkami CNS. U nemocných se schizofrenií je nacházena alterace pro a  protizánětlivých molekul v CNS i na periférii, hlavně zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů a změny v počtu imunitních buněk (lymfocytů).¹⁵ Zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů jsou nejvíce konzistentními nálezy u  schizofrenie. Dle současného názoru neurozánětlivé procesy ovlivňují neurotransmiterové systémy. Nejvíce je zkoumáno spojení s kynureninovou cestou metabolismu tryptofanu, prekurzoru serotoninu. U schizofrenie jsou nacházeny vysoké hladiny kyseliny kynurenové, zvláště u nemocných s  kognitivním deficitem.¹⁶ V této souvislosti je zajímavé, že nejúčinnější antipsychotikum (AP) klozapin vede k mírné dlouhodobé imunosupresi a snížení aktivace mikroglie. Protizánětlivé vlastnosti klozapinu by mohly také souviset s jeho nežádoucími účinky.

Markery oxidačního stresu a stresové osy

Zůstává otázkou, zda přítomnost markerů oxidačního stresu by mohla predikovat účinnost přídatné léčby antioxidanty a/nebo nenasycenými mastnými kyselinami a analogicky markery alterace stresové osy účinnost na stres orientované léčby.^11,17

Markery související s endokanabinoidním systémem

Endokanabinoidy jsou významnými neuromodulátory řady mozkových funkcí. Endokanabinoidní systém se váže k zánětu, uvolňování kortizolu, stresu a  moduluje glutamátovou, dopaminergní a GABA-ergní transmisi. Hraje roli v  patofyziologii řady neuropsychiatrických onemocnění včetně schizofrenie a je také spojen s deficitem sociálního fungování a kognicí.¹⁸

U nemocných se schizofrenií nacházíme změny exprese genů pro kanabinoidní receptory, endokanabinoidy metabolizujících enzymů a v hladinách ligandů (vyšší hladiny agonisty kanabinoidních receptorů anandamidu).¹⁹

Neurotransmiterové markery

Změny neurotransmiterů pozorované v mozku nejsou vždy doprovázeny stejnými změnami na periferii. Nejvíce byly zkoumány periferní dopaminergní markery, včetně dopaminových receptorů a dopaminového transportéru a dalších molekul souvisejících s dopaminergním systémem. Výsledky doposud provedených studie jsou inkonzistentní.^20,21

V poslední době se pozornost soustředí na glutamát, excitační neurotransmiter. V likvoru a krvi nemedikovaných pacientů se schizofrenií nacházíme zvýšené hladiny glutamátu. Dysregulace glutamátového přenosu signálu souvisí se zánětem a negativními a kognitivními příznaky schizofrenie.¹¹

DIAGNOSTICKÉ MARKERY

Za nadějné diagnostické markery schizofrenie jsou považovány epigenetické markery. Metylace DNA a miRNA mají zásadní roli v genové regulaci.¹⁰ Změny DNA metylačních procesů se týkají hlavně genů kódujících molekuly, které hraji roli ve vývoji a neuroplasticitě CNS. Intenzivně byl studován zvláště mozkový neurotrofický faktor ("brain-derived neurotrophic factor", BDNF). Většina studií udává sníženou expresi genu pro BDNF a signifikantní snížení koncentrace BDNF v různých oblastech mozku a v plasmě pacientů se schizofrenií.22 Kombinace sérových proteinů produktů uvedených genů může mít významnou diagnostickou hodnotu.²³

V posledních letech je pro diagnostické účely intenzivně studován metabolom. Metabolity reprezentují finální produkt interakce mezi různými faktory, které přispívají k rozvoji schizofrenie. U nemocných se schizofrenií nacházíme kvantitativní rozdíly v metabolickém profilu. V recentním přehledu metabolomických studií u psychotických onemocnění (na základě ?Humane Metabolite Database?) bylo identifikováno 6 metabolitů, jež byly významně spojeny se schizofrenií minimálně ve dvou nezávislých studiích (N-acetyl-aspartát, laktát, tryptofan, kynurenin, glutamát, a kreatinin) a  které by mohly hrát roli v časné diagnostice a monitorování schizofrenní poruchy.²⁴

Podskupina nemocných schizofrenií vykazuje specifický profil zánětlivých cytokinů a chemokinů, který by mohl být diagnostickým markerem.²⁵

Další nadějnou oblastí je multimodální zobrazování integrující funkční a  strukturální zobrazování v kombinaci s dalšími markery (MR + PET/fMR/EEG + genetické markery). Komplexní multimarkerové panely mají nepochybně vysokou diagnostickou hodnotu, ale jejich potenciální využití v klinické praxi je sporné.²⁶

MARKERY PREDIKUJÍCÍ ROZVOJ SCHIZOFRENIE

Schizofrenii předchází různě dlouhé prodromální období. Časná identifikace a  intervence v prodromálním stadiu by mohla zabránit nebo oddálit rozvoj psychózy.⁴

U prodromálního období se nacházejí změny morfologické (snížení objemu šedé hmoty v hipokampu, prefrontálním kortexu a horním temporálním gyru, snížení integrity bílé hmoty mozkové), funkční a neurochemické (zvýšená syntéza dopaminu, zvýšení hladin glutamátu a anandamidu).²⁷ U prvních psychotických epizod dochází zvýšení zánětlivých markerů jak v likvoru, tak v krvi. Zatím není jasné, zda zánět je příčina, nebo důsledek psychózy. Imunozánětlivé projevy jsou v interakci s řadou systémů (biogenních aminů, endokanabinoidů a  glukokortikodů), které mohou být v iniciální fázi dysregulovány.

Omické technologie používané při studiu metabolomu mohou měřit časné biochemické změny před rozvojem klinických příznaků.²⁴

Zajímavé jsou zatím ojedinělé nereplikované studie s cílem neuroprotekce a  ovlivnění imunozánětlivých změn a oxidačního stresu ve velmi časné fázi onemocnění. Jedná se např. o fetální a neonatální aplikaci N-acetylcysteinu, N-3-polynenasycených mastných kyselin, vitaminů skupiny A, D a B, kyseliny listové a sulforafanu. Také byla podávána probiotika u nálezu střevní dysbiózy (narušení normálního stavu střevní mikroflóry a významné snížení množství prospěšných bakterií). Podobně byly zkoušeny intervence cílené na zevní rizikové faktory (problémy s učením, abúzus návykových látek, kognitivní dysfunkce) včetně psychologických intervencí.^28,29

Jedinci rizikoví z hlediska rozvoje psychotického onemocnění zahrnují subjekty s geneticky (děti, jejichž biologičtí rodiče trpí psychózou) nebo klinicky definovaným rizikem (např. přítomnost tranzitorních psychotických příznaků na bázi strukturovaného interview) pro rozvoj schizofrenie.

MARKERY PREDIKUJÍCÍ EFEKT LÉČBY

Rozpoznání jedinců, kteří sdílejí společný biologický vzorec predikující reakci na léčbu, může mít velký dopad na klinickou praxi. Současným základem léčby schizofrenie jsou antipsychotika (AP). Genetické faktory hrají centrální roli v odpovědi na AP. Studie dvojčat a rodinné studie vykazovaly vysokou shodu v odpovědi na farmakologickou léčbu.30,31 Toto potvrzují genetické studie s kandidátními geny a celogenomové asociační studie ("genome-wide association study", GWAS). Oba přístupy testují rozdíly ve frekvenci genetických variant (SNP) mezi jedinci, kteří odpovídají rozdílně na podaný lék. U kandidátských genů je zkoumáno spojení SNP genů vybraných na bázi biologické evidence (např. genů, které hrají roli v dopaminergní transmisi), zatímco u GWAS zkoumají spojení milionů SNP napříč celým genomem.

Rozdíly v reakci na podaný lék jsou výsledkem kombinace faktorů, které ovlivňují lékový metabolismus (farmakokinetické) a aktivitu léku (farmakodynamické faktory) v cílové oblasti CNS. Lze je shrnout pod názvem farmakogenetické markery.

Farmakogenetické markery

Farmakokinetické

Antipsychotika-metabolizující enzymy určují množství látky v systémové cirkulaci, které je k dispozici pro přechod do CNS. Enzymy cytochromu P450 (CYP) jsou hlavními metabolizujícími enzymy AP.^32,33 Na základě genotypizace lze predikovat jejich aktivitu. CYP2D6 byl studován nejvíce vzhledem k tomu, že přibližně 40 % AP je jeho hlavním substrátem. AmpliChip™ CYP450 test slouží ke stanovení genotypů farmakokinetických variant CYP2D6 a CYP2C19, které jsou spojeny s metabolizačními fenotypy. Fenotypy, na rozdíl od genotypu, měří aktuální metabolickou situaci pacienta (zohledňují vliv adherence, kouření, komedikace) pomocí testovací látky. Individuální fenotypy pro konkrétní CYP enzymy se běžně označují jako pomalí metabolizátoři (2 inaktivní alely), středně rychlí (nejčastěji kombinace aktivní a inaktivní alely), extenzivní/normální (2 aktivní alely) nebo ultrarychlí metabolizátoři (s duplikací aktivních alel).³⁴ Pomalí metabolizátoři mají vyšší plasmatické hladiny po podání stejné dávky při léčbě haloperidolem, perfenazinem, thioridazinem, aripiprazolem, iloperidonem a risperidonem.³⁵ Při znalosti metabolismu jedince lze úpravou dávek od počátku léčby zvýšit účinnost léčby a  snášenlivost.^32,33

Farmakodynamické

Genetická variabilita známých cílů AP (např. příslušných receptorů, transportérů a dalšího přenosu signálu) může přispět k rozdílným reakcím na AP. Nejvíce byly studovány jako potenciální indikátory lékové odpovědi s  monoaminy související molekuly vzhledem k jejich spojení s farmakologickými vlastnostmi AP. Významné spojení mezi genetickým polymorfismem dopaminových (D_2,3) a serotoninových (5-H_1A,2A) receptorů a efektem léčby nalezeno nebylo.³⁶ Toto není překvapivé vzhledem ke komplexnosti lékové odpovědi. Dopaminergní systém není jediný, který souvisí s lékovou odpovědí, hraje roli hlavně v ovlivnění pozitivních, méně již negativních a kognitivních příznaků.

Naopak bylo nalezeno spojení s některými nežádoucími účinky.³⁵ Přírůstek hmotnosti při léčbě AP (cirka u 30 % léčených dojde ke zvýšení hmotnosti o > 7 % jejich výchozí hmotnosti) je významně spojen s polymorfismy genů pro serotoninové (5-HT_2C) a melanokortinové (MC₄) receptory. Proteinové produkty těchto genů hrají důležitou roli v regulaci chuti k jídlu a mohou vést k vývoji léčby zabraňující přírůstku hmotnosti. Polymorfismus lidského hlavního histokompatibilního systému ("human leukocyte antigen", HLA) je spojován s klozapinem navozenou agranulocytózou a  polymorfismus genu pro dopaminový receptor (D₃) s rozvojem tardivní dyskineze.

Některé změny imunitního systému korelují s příznaky a léčebnou odpovědí. Bazální imunozánětlivé alterace by mohly být potenciálními markery efektu přídatné terapie protizánětlivými látkami. Nejvíce údajů se týká inhibitorů cyklooxygenázy (COX-2), které byly zkoušeny relativně úspěšně jak v animálních, tak v klinických studiích.³⁷ Látky účinkující přímo na úrovni kynureni-nového metabolismu jsou stále ve fázi časného vývoje. Určitý profil imunozánětlivých změn může souviset s farmakorezistencí.²⁵

KDE HLEDÁME MARKERY?

Markery lze v podstatě hledat centrálně nebo na periferii.

Centrální markery

Provádění mozkových biopsií není akceptovatelné. Likvor také není vhodný pro rutinní zkoumání. Je produkován v mozkových komorách choroidálním plexem, který filtruje krev rychlostí přibližně 0,4 ml/min, takže likvor je obnovován každých 6 hodin. Hematoencefalická bariéra ("blood brain barrier", BBB) je dynamické rozhraní mezi periferním krevním zásobením a cerebrálním parenchymem. Zvýšená permeabilita BBB je společným faktorem více neuropsychiatrických poruch (schizofrenie, autismu, afektivních poruch). Vede ke zvýšené infiltraci látek z periferie, např. imunitních buněk do mozku, což může vést k neurozánětlivým procesům a oxidačnímu stresu. Zhruba 30 %  nemocných se schizofrenií má signifikantně narušenou BBB. Její zvýšená permeabilita je spojována se zánětlivými projevy a negativními příznaky.³⁸

Periferní markery

Pro klinickou praxi je podstatné, že řada potenciálních markerů je přítomna jak v CNS, tak na periferii. Nejlépe dostupná je krev. Lze použít sérum, plasmu nebo mononukleární periferní krevní buňky. K nevýhodám patří, že ne vždy dostatečně korelují hodnoty v CNS s hodnotami v krvi, některé molekuly lze měřit pouze v CNS (např. anandamid v likvoru), u některých mají hodnoty v  krvi stejnou výpovědní hodnotu jako v CNS (např. BDNF). Dále je nutné vzít v  úvahu, že složení krve je vysoce ovlivňováno dietou, medikací, aktivitou a  nemocemi periferních orgánů.¹¹

Je více možností, kde periferní markery měřit, avšak jsou využívány minimálně (moč, sliny), nebo se o nich začíná uvažovat (stolice). Slibnou vynořující se technologií jsou indukované pluripotentní kmenové buňky (IPS), které mohou být relativně neomezeným zdrojem lidských CNS buněk včetně neuronů.

Nedávno publikovaná práce se zabývala nejvíce studovanými plasmatickými molekulárními markery u závažných psychických poruch. Pět ze šesti nejčastěji zkoumaných molekul (BDNF, TNF-alfa, Il6, C-reaktivní protein a kortizol) bylo studováno jak u schizofrenní, tak u depresivní a bipolární poruchy. Nejčastěji byly hodnoty srovnávány s kontrolami, relativně málo bylo prováděno srovnání mezi diagnostickými jednotkami. V metaanalýze analyzovaných studií byly zjištěny velké rozdíly v koncentracích mezi studiemi, ale u uvedených diagnóz (schizofrenní a afektivní poruchy) byly koncentrace podobné.³⁹ Tyto výsledky potvrzují, že stávající diagnostický systém založený na fenomenologii není optimální a měli bychom se snažit o klasifikaci na bázi biologické.

PROBLEMATIKA BIOMARKERŮ SCHIZOFRENIE V ČR

Psychiatrická klinika v Brně se jako první klinické pracoviště zabývalo markery predikujícími průběh schizofrenní poruchy včetně prvních epizod. Kombinace markerů predikovala středně dlouhodobou prognózu, nejvýznamnějšími markery byly kortizolémie, strukturální parametry a pozitivní příznaky.^{40, 41} Predikcí efektu léčby na základě změn kvantifikovaného EEG po jednorázovém podání AP se zabýval Mišurec.^42,43 V popředí zájmu týmu autorů z Národního ústavu duševního zdraví (NÚDZ) jsou hlavně neurozobrazovací markery.⁴⁴ Genetickými markery schizofrenie se v  současnosti zabývá L. Hosák z Hradce Králové.^5,7

SHRNUTÍ A ZÁVĚR

Současnost

Termín biomarker je široce používán pro měření v biologickém materiálu, fyziologická měření, neurozobrazování, měření kognitivních funkcí, behaviorálních a emočních projevů. Pokud měření jednoho parametru nemá dostatečnou výpovědní hodnotu, používáme jejich kombinace. Nejvíce informativní jsou markery, které reprezentují dobře definované kroky v  patofyziologické kaskádě. I když v současnosti nemáme žádný pro klinickou praxi použitelný diagnostický nebo prediktivní marker pro psychotické poruchy definované na základě fenomenologie (tj. dle platných klasifikačních systémů DSM-V a MKN-10), došlo k výraznému pokroku. Tento pokrok je výsledkem dostupnosti nových technologií a rozvojem jiných lékařských disciplín, hlavně klinické genetiky a imunologie. Za prototyp biomarkerů u schizofrenie lze považovat molekulární, morfologické funkční změny identifikovatelné pomocí zobrazovacích a omických metod. Pomocí kombinace periferních genetických a  zobrazovacích markerů lze testovat hypotézy o vztahu mezi biologickými procesy a strukturálními a funkčními změnami CNS.

Pro klinickou praxi je nejdůležitější predikce efektu léčby. Došlo k posunu od farmakogenetiky (omezené množství genetických markerů, charakterizuje skupiny jedinců reagující na jeden lék) k farmakogenomice (na základě analýzy celého genomu vybírá optimální lék pro nemocného jedince). Farmakogenetické testy u  antidepresiv jsou již dostupné a postupně se ověřuje, zda je jejich užití ekonomické výhodné.⁴⁵ U AP nám zatím data chybějí. Farmakogenetické testy zatím nejsou uváděny v doporučených postupech a nejsou hrazeny ze zdravotního pojištění (na rozdíl od některých jiných komplexních nemocí, např. rakoviny). Nicméně znalost psychiatrické genetiky a její možná aplikace v  praxi by měla být součástí vzdělávání psychiatrů.

Aktuálně vývoj nových léků v oblasti CNS zaostává za jinými lékařskými obory.⁴⁶ Příčin je nepochybně více. Chybí nám důkladná znalost mechanismů, které vedou k rozvoji onemocnění a mohly by být léčebným cílem. Zatím se soustředíme převážně na monoaminy. Inovační index (počet mechanismů účinku / počet registrovaných léků) činí v psychiatrii cirka 20 %, tj. 4-5 léků na mechanismus, a tento trend je zatím nadále sestupný. Není snadné sledovat průnik BBB a přítomnost léku v předpokládaném cíli. Doposud k tomu slouží jenom nepřímé metody, např. PET. Není propojení mezi definicí biologických procesů, na nichž jsou postaveny animální modely, a výzkumem na lidských jedincích. Preklinický a klinický výzkum (translační přístup) by měly být komplementární.

Budoucnost

Schizofrenie je z hlediska etiopatogenetických faktorů velmi heterogenní skupina, což brání personalizované léčbě. Cílem je dekonstrukce stávající klasifikace a vývoj nové, založené na biologických kvantitativních parametrech.⁴⁶ Budoucnost tak povede s velkou pravděpodobností k definici psychických poruch na bázi sdělené neurobiologie (biotypy). Tento přístup je reálný, jak prokázala studie, ve které na základě aplikace širokého spektra markerů bylo možné nemocné s psychotickou poruchou rozdělit na 3 biotypy.⁴⁷ Nové technologie (neurozobrazovací, panomické, digitální) mohou měřit a  kvantifikovat patofyziologicky relevantní biologické parametry včetně jejich výstupů (chování, emocí, kognice). K digitálním technologiím patří chytré telefony (smartphony) a mobilní zdravotní aplikace ("apps", programy vyvinuté specificky pro mobilní zařízení, chytré telefony a tablety). V této oblasti jsme v psychiatrii na počátku, je nutné řešit řadu metodologických, technických a etických problémů. Do spolupráce mezi akademickými institucemi, průmyslem a regulatorními orgány bude nutné zahrnout nemocné, protože těchto se to bezprostředně dotýká.

Biomarkery řízená léčba povede k vývoji personalizovaných léčebných strategií, včetně léčby preventivní. Na klasifikaci nemocných na bázi relevantních biologických fenotypů místo klinické fenomenologické klasifikace spočívá precizní (přesná) medicína. Precizní medicína je nově vznikající přístup k  léčbě a prevenci, který bere v úvahu genetickou variabilitu, zevní prostředí a  životní styl každého jedince. Precizní psychiatrie se stává v posledních letech žhavých tématem a reálnou možností s dostupností masivních dat získaných pomocí fyziologických měření, neurozobrazování a panomických technologií.⁴⁸ Jejich využití umožní daleko přesněji predikovat reakci na léčbu a další vývoj onemocnění u konkrétního jedince.

LITERATURA

• 1. Atkinson AJ, Colburn WA, DeGruttola VG et al. NIH Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95.
• 2. Perkovic MN, Erjavec GN, Strac DS et al. Theranostic Biomarkers for Schizophrenia. Int J Mol Sci 2017;18. pii: E733. doi: 10.3390/ijms18040733.
• 3. Thibaut F, Boutros NN, Jarema M et al. WFSBP Task Force on Biological Markers. Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological Markers: Criteria for biomarkers and endophenotypes of schizophrenia part I: Neurophysiology. World J Biol Psychiatry 2015; 16: 280-290.
• 4. Rodrigues-Amorim D, Rivera-Baltanas T, López M et al. Schizophrenia: A  review of potential biomarkers. J Psychiatr Res 2017; 93: 37-49.
• 5. Hosák L. Biologické markery schizofrenie - stručný přehled a některé aktuální poznatky. Psychiatr praxi 2016; 17: 44-47.
• 6. Schmitt A, Rujescu D, Gawlik M et al. WFSBP Task Force on Biological Markers. Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological Markers: Criteria for biomarkers and endophenotypes of schizophrenia part II: Cognition, neuroimaging and genetics. World J Biol Psychiatry 2016; 17: 406-428.
• 7. Giegling I, Hosak L, Mössner R et al. Genetics of schizophrenia: A  consensus paper of the WFSBP Task Force on Genetics. World J Biol Psychiatry 2017; 18: 492-505.
• 8. Reddaway JT, Doherty JL, Lancaster T et al. Genomic and imaging biomarkers in schizophrenia. Curr Top Behav Neurosci 2018; 40: 325-352.
• 9. Schmitt A, Martins-de-Souza D, Akbarian S et al. Members of the WFSBP Task Force on Biological Markers Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological Markers: Criteria for biomarkers and endophenotypes of schizophrenia, part III: Molecular mechanisms. World J Biol Psychiatry 2017; 18: 330-356.
• 10. Mohammadi A, Rashidi E, Amooeian VG. Brain, blood, cerebrospinal fluid, and serum biomarkers in schizophrenia. Psychiatry Res 2018; 265: 25-38.
• 11. Lai CY, Scarr E, Udawela M et al. Biomarkers in schizophrenia: A focus on blood-based diagnostics and theranostics. World J Psychiatry 2016; 6: 102-117.
• 12. Rodrigues-Amorim D, Rivera-Baltanas T, Reguíero B et al. The role of microglia in schizophrenia: Current and future perspectives. World J Biol Psychiatry 2018; 19: 571-585.
• 13. Novák T. Zobrazovací metody v psychiatrické praxi. Psychiat pro Praxi 2009; 10: 12-18.
• 14. Fusar-Poli P, Meyer-Lindenberg A. Forty years of structural imaging in psychosis: promises and truth. Acta Psychiatr Scand 2016; 134: 207-224.
• 15. Tomasik J, Rahmoune H, Guest PC, Bahn S. Neuroimmune biomarker in schizophrenia. Schizophr Res 2016; 176: 3-13.
• 16. Müller N, Myint AM, Schwarz MJ. Kynurenine pathway in schizophrenia: Pathophysiological and therapeutic aspects. Curr Pharm De 2011; 17: 130-136.
• 17. Fond G, d Albis M-A, Jamain S et al. The promise of biological markers for treatment response in first-episode psychosis: A systematic review. Schizophrenia Bull 2015; 41: 559-73.
• 18. Karhson DS, Hardan AY, Parker KJ. Endocannabinoid signaling in social functioning: an RDoC perspective. Transl Psychiatry 2016; 27; 6: e905. doi: 10.1038/tp.2016.169.
• 19. Seabra G, Falvella ACB, Guest PC, Martins-de-Souza D, de Almeida V. Proteomics and lipidomics in the elucidation of endocannabinoid signaling in healthy and schizophrenia brains. Proteomics 2018; 18: e1700270. doi: 10.1002/pmic.201700270.
• 20. Howes OD, Kambeitz J, Kim E et al. The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 776-786.
• 21. Howes OD, Kapur SA. A neurobiological hypothesis for the classification of schizophrenia: type A (hyperdopaminergic) and type B (normodopaminergic). Br J Psychiatry 2014; 205: 1-3.
• 22. Davison J, O´Gorman A, Brennan L, Cotter DR. A systematic review of metabolite biomarkers of schizophrenia. Schizophr Res 2018; 195: 32-50.
• 23. Li C, Tao H, Yang X et al. Assessment of a combination of serum proteins as potential biomarkers to clinically predict schizophrenia. Int J Med Sci 2018; 15: 900-906.
• 24. Li C, Wang A, Wang C et al. Metabolomics in patients with psychosis: A  systematic review. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2018; 177: 580-588.
• 25. Noto C, Maes M, Ota VK et al. High predictive value of immune-inflammatory biomarkers for schizophrenia diagnosis and association with treatment resistance. World J Biol Psychiatry 2015; 16: 422-429.
• 26. Guo S, Huang CC, Zhao W et al. Combining multi-modality data for searching biomarkers in schizophrenia. PLoS One 2018; 13: e0191202.
• 27. Švancer P, Šebela A, Knytl P et al. Psychotické stavy: Morfologické koreláty a aktuální terapeutické možnosti. Psychiatrie 2018; 22: 111-119.
• 28. Fusar-Poli P, Frascarelli M, Valmaggia L et al. Antidepressant, antipsychotic and psychological interventions in subjects at high clinical risk for psychosis: OASIS 6-year naturalistic study. Psychol Med 2015; 45: 13271339.
• 29. Fusar-Poli P, McGorry PD, Kane JM. Improving outcomes of first-episode psychosis: An overview. World Psychiatry 2017; 16: 251-265.
• 30. Hoyer C, Kranaster L, Leweke FM et al. Familial differential treatment response in schizophrenia-lessons from a case or three affected siblings. Pharmacopsychiatry 2010; 43: 196-197.
• 31. Markovič J, Plestic S, Kostic J. Concordant response to pharmacotherapy in monozygotic twins with schizoaffective disorder. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 3262-3264.
• 32. Pouget JG, Shams TA, Towari AK, Muller DJ. Pharmacogenetics and outcome with antipsychotic drugs. Dialogues Clin Neurosci 2014; 16: 555-566.
• 33. Hiemke Ch, Bergemann N, Clement HW et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry 2018; 51: 9-62.
• 34. Kalman LV, Agúndez J, Appell ML et al. Pharmacogenetic allele nomenclature: International workgroup recommendations for test result reporting. Clin Pharmacol Ther 2016; 99: 172-185.
• 35. Ravyn D, Ravyn V, Lowney R., Nasrallah HA. CYP450 Pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: A review of the evidence. Schizophr Res 2013; 149: 1-14.
• 36. Zhang JP, Malhotra AK. Pharmacogenetics and antipsychotics: therapeutic efficacy and side effects prediction. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011; 7: 9-37.
• 37. Müller N. Immunological aspects of the treatment of depression and schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci 2017; 19: 55-63.
• 38. Kealy J, Greene C, Campbell M. Blood-brain barrier regulation in psychiatric disorders. Neurosci Lett 2018 pii: S0304-3940(18)30436-1. doi: 10.1016/j.neulet.2018.06.033.
• 39. Pinto VJ, Moulin TC, Amaral, OB. On the transdiagnostic nature of peripheral biomarkers in major psychiatric disorders: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev 2017; 83: 97-108.
• 40. Ceskova E, Drybcak P, Hrobar P et al. The changes of biological markers and treatment efficacy in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001; 25: 323-335.
• 41. Ceskova E, Drybcak P, Lorenc M. Biological markers and possibilities for predicting therapeutic results in schizophrenia: a methodological contribution. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 683-691.
• 42. Misurec J, Chmelar M. Automatic quantification of EEG in the clinical psychopharmacology. A new type of interval analyser. Act Nerv Super (Praha) 1972; 14: 180-181.
• 43. Misurec J, Náhunek K. Dynamics of the EEG changes after a single dose of octoclothepine oleosum, a neuroleptic in a semidepot form. Act Nerv Super (Praha) 1975; 17: 205-206.
• 44. Horacek J, Dockery C, Kopecek M et al. Regional brain metabolism as the predictor of performance on the Trail Making Test in schizophrenia. A 18FDG PET covariation study. Neuro Endocrinol Lett 2006; 27: 587-594.
• 45. Češková E, Ustohal L. Využití biomarkerů v psychiatrické farmakoterapii. Čes a Slov Psychiat 2017; 113: 123-127.
• 46. Van der Doef TF, Domingo SZ, Jacobs GE et al. New approaches in psychiatric development. Euro Neuropsychopharmacol 2018; 28: 983993.
• 47. Clemetz BA, Sweeney JA, Hamm JP et al. Identification of distinct psychotis biotypes using brain-based biomarkers. Am J Psychiatry 2016; 173: 373384.
• 48. Del Buono G. The Precision Psychiatry. An Individualized Approach to the Diseases. Psychiatr Danub 2018; 30 (Suppl. 7): 436-438.

---

Čes a slov Psychiatr 2019;115(3): 132 -135

Zpět