Česká a slovenská psychiatrie

Česká a slovenská psychiatrie

Časopis
Psychiatrické společnosti ČLS JEP
a Psychiatrickej spoločnosti SLS

kongresy, konference, kursy

13. SVĚTOVÝ KONGRES BIOLOGICKÉ PSYCHIATRIE
Kodaň 18. - 22. 6. 2017

První den kongresu probíhal odborný program již od ranních hodin. V rámci volných sdělení, která proběhla dopoledne, zaznělo na téma Léčba deprese jako první i sdělení českých autorů (Čéšková, Šilhán) s názvem Optimalizace léčby antidepresivy. Výsledky studie s monitorováním plazmatických hladin antidepresiv ukázaly, že u neúspěšně ambulantně léčených depresivních pacientů je výskyt problematické adherence překvapivě vysoký. Zajímavé bylo další sdělení, které se zabývalo účinností minocyklinu. Minocyklin je tetracyklické antibiotikum, které dobře prochází krevně mozkovou bariérou a může ovlivnit řadu potenciálních etiopatogenetických mechanismů u depresivní poruchy (má protizánětlivý antioxidační a antiapoptotický efekt, ovlivňuje glutamátergní a monoaminergní transmisi). Z těchto důvodů byl minocyklin již dříve zvažován jako možnost léčby depresivních a negativních příznaků u schizofrenie. Další témata se týkala efektu elektrokonvulzivní terapie a repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS), včetně konstatování, že rTMS nevede k přesmyku do hypománie.

Ze sympozií bylo pro i pro klinického psychiatra nesporně zajímavé sympozium na téma Psychoneuroimunologie s názvem Mechanismy přispívající k  neuroprogresi u psychických poruch a slibné intervence.

Ch. Pandey se zabýval zánětlivými markery u adolescentů, kteří spáchali suicidium. Postmortem studie prokázaly abnormity prozánětlivých cytokinů, konkrétně zvýšení interleukinu (Il)1beta, tumor necrosis faktoru (TNF) alfa a  Il 6 v prefrontálním kortexu a zvýšení exprese jejich proteinů. Stejné výsledky byly popsány i u starších jedinců, kteří spáchali sebevraždu. Toto je v souladu s nálezem zvýšené exprese solubilních cytokinových receptorů v  lymfocytech u depresivních nemocných oproti kontrolám. Tyto receptory (toll like receptory, TLR) jsou mediatory vrozené imunity, schopné rozeznávat cizí, a tedy potenciálně nebezpečné struktury. TLR představují jednu z prvních linií obrany proti patogenům. Navázání cizorodé molekuly na TLR spouští složitou signální kaskádu, na jejímž konci dochází k produkci cytokinů a chemokinů.

B. Leonard upozornil, že dle dostupných údajů jsou u chronické deprese v  popředí zánětlivé změny a neuroprogrese. Podobně je tomu i u demence, takže zde jsou společné styčné body. Zmínil se ještě o dalších údajích podporujících spojení deprese s demencí.

V rámci oficiálního zahájení kongresu zazněla také první plenární přednáška s  názvem Osa střevní mikrobiom-mozek: Klíčová regulace mozku a jeho behaviorálních projevů v průběhu života.

O této problematice hovořil J. Cryan, jehož zásadní publikace se týkají právě tohoto tématu. V současné době je kladen stále větší důraz na vztah mezi mikroorganismy, které sídlí v našich střevech (lidská gastrointestinální flóra, tedy populace mikrobů žijících v našem střevě), zdravím, tělesnými chorobami a nemocemi centrálního nervového systému (CNS). Základní komponenty osy střevní mikrobiom-mozek (CNS, střevo, buňky imunitního systému a  gastrointestinální flóra) spolu vzájemně komunikují a udržují homeostázu. Jejich poruchy mohou vést k širokému spektru fyziologických a behaviorálních změn včetně aktivace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), k narušení aktivity neurostransmiterových systémů a imunitních funkcí. Zatímco přiměřená a koordinovaná imunitní reakce nebo reakce na stres je nezbytná k přežití, dysfunkční odpověď může vést k rozvoji mnoha psychických poruch. Dnes je již známa řada mechanismů, kterými může střevní mikroflóra regulovat neurozánětlivé procesy. Snažíme se pochopit tyto mechanismy a využít je v  ovlivnění se stresem souvisejících psychických poruch.

V pondělí zazněla další plenární přednáška na téma Objevy léků v oblasti neurověd: Přísliby, bariéry, příležitost.

V této velmi optimisticky laděné přednášce se H. Manji dotkl (byť jen povrchně) řady vysoce aktuálních témat. V úvodu upozornil na ekonomický dopad neuropsychických poruch a na zarážející jev, že pouze tři velké farmaceutické firmy neredukovaly program vývoje nových CNS látek (např. Janssen a Roche). Nejhrozivější data se týkají demence, do r. 2030 lze čekávat její trojnásobný nárůst vzhledem k současnosti. Demenci nazval chronické onemocnění mladých lidí, což mělo upoutat pozornost k možnosti prevence a časné diagnostiky. Digitální technologie umožnily posun z diagnostiky a léčby k predikci a  prevenci. Časná intervence je kritická v prevenci rozvoje Alzheimerovy demence (podobně jako redukce aterosklerotických plaků je preventivním opatřením proti cévní příhodě). Jednou z možností pro velmi časnou detekci je zobrazení retinálního amyloidu. V současnosti je vedoucím onemocněním zatěžujícím ekonomiku depresivní porucha a s ní významně související vysoký počet dokonaných suicidií (58 000 v Evropské unii ročně). Neuropsychické poruchy mají silnou genetickou bázi, významnější než řada somatických poruch (jak již naznačilo klasické srovnání mono- a dizygotních dvojčat). Cena DNA analýzy se soustavně snižuje. Neurovědy se mění z observační vědy v bioinformatiku, která využívá matematiku a informatiku pro organizaci a analýzu komplexních biologických dat, hlavně genetických. Posunuli jsme se z oblasti genetiky k  epigenetice. Genetickou informaci je možno vymazat, přečíst nebo přepsat, např. pomocí metyltransferázy.

V popředí zájmu jsou u závažných psychických poruch (schizofrenní a bipolární poruchy) microRNA (řetězce nekódující RNA o délce 21-23 nukleotidů, které se podílejí na regulaci genové exprese; vznikají transkripcí DNA, ale následně nedochází k jejich translaci na protein). Dále se zmínil o indukovaných pluripotentních kmenových buňkách (iPSCs, Induced Pluripotent Stem Cells), nediferencovaných buňkách se schopností neomezeného dělení a diferenciace do různých buněčných typů. Za velký přínos považuje možnost vizualizace mozkových funkcí a sítí a mapování lidského konektomu. Zajímavou konkrétní terapeutickou možnost představuje ovlivnění průchodu cévně mozkovou bariérou, např. pomocí různých vektorů. Kompletně nové terapeutické přístupy zahrnují ovlivnění synaptické plasticity, ve které hraje jednu z klíčových rolí glutamát. Přímá blokáda NMDA receptorů má rychlý antidepresivní efekt. Účinek ketaminu, blokátoru NMDA receptorů, souvisí s aktivací AMPA receptorů a následnou zvýšenou tvorbu synapsí. Rychle účinkující antidepresiva mohou mít význam při léčbě suicidálních pacientů. Kromě ketaminu je zkoušen esketamin, nejen intravenózně, ale také v intranazální formě, dále selektivní antagonisté podjednotek NMDA receptorů (NR2B). Neuroimunitní kaskáda hraje významnou roli v patofyziologii poruch nálady - zaangažován je prefrontální kortex, hipokampus, amygdala, cytokiny, kortizol, sympatikus. Rekurentní poruchy nálady nejsou neurodegenerativní onemocnění, ale atrofické změny se v diskrétních oblastech mozku vyskytují. Jedná o reverzibilní atrofii, neurony jsou zmenšené.

V biologii rekurence jsou významné neurotrofní látky umožňující přežití buňky. V tomto kontextu je zajímavé, že lithium zvyšuje bel 2 protiapoptické proteiny. V popředí zájmu je FKBP, vazebný protein, kódovaný FKBP5 genem, který hraje roli v imunoregulaci a základních buněčných procesech. Je také ve funkční interakci s komplexem kortikoidních receptorů, ovlivňuje jejich senzitivitu. Tyto molekuly hrají roli při úzdravě. Snížení hladin klíčových neurotrofních látek snižuje odolnost buňky přežít a jejich zvýšení působí opačně.

V sympoziu o potenciálních nových látkách pro léčbu deprese zazněla také problematika personalizovaného přístupu.

Dle S. Kaspera spočívá personalizovaná medicína ve stratifikaci populace nemocných a identifikaci markem. Připodobnil výsledky dostupné léčby k pohledu na známou horu Mount Fuji, kdy vrchol představuje výsledek léčby spočívající na bázi kombinace genetiky a expozice zevním faktorům.

F. Holsboer se zaměřil na užití farmakogenetických testů v psychiatrii. Tyto testy staví hlavně na aktivitě metabolizujících enzymů (CYP2D6, 2C19). Další způsob, který může ovlivnit efekt léku, je prostup hemato-encefalickou bariérou. Bylo prokázáno spojení mezi určitými variantami ABCBl-genu a  účinností transportu látky hematoencefalickou bariérou. GmbH (německá obdoba české s. r. o.) HMNC (Brain Health), společnost založená v r. 2010 (Holsboer je jejím výkonným ředitelem) a spolupracující s Max-Planck Institutem, vyvinula farmakogenetický test, který se na tuto problematiku soustředí. Přibližně 70 % dostupných AD jsou substráty P-glykoproteinu (P-gp), což je transportní molekula bránící průchodu hematoencefalickou bariérou. Na základě ABCB1 genotypizace je doporučeno AD, se kterým lze u konkrétního jedince dosáhnout optimálních výsledků. Substráty P-gp nejsou fluoxetin, mirtazapin, agomelatin, bupropion, lamotrigin. Cena testu odpovídá ceně necelého dne hospitalizace.

K. Preller otevřel zajímavou otázku psychedelik v léčbě deprese. Psylocibin je serotonergní psychedelická/ halucinogenní látka, která se vyskytuje v  houbičkách v různých oblastech světa. Psylocibin a LSD jsou agonisté 5-HT 2A a 5-HT1A receptorů. Agonismus těchto receptorů byl ve studiích na zvířatech spojen s vyšší kognitivní flexibilitou, kortikální neuronální plasticitou, neurogenezí a antidepresivní odpovědí. Agonistická aktivita psylocibinu na serotonergních receptorech je v kontrastu s  antidepresivy, která blokují 5-HT2 receptory Psylocibin vede k  rychlé a robustní downregulaci serotonergních 5-HT2 receptorů (na rozdíl od specifických inhibitorů serotoninu, které vedou k downregulaci 5-HT1A). Je pravděpodobné, že dlouhodobý efekt psychedelik souvisí s indukcí neuroplasticity Serotonergní halucinogeny mohou přes 5-HT 2A stimulovat zvýšení hladin BDNF a snížení zánětlivých markerů s  následným zvýšením synaptogeneze a/nebo neurogeneze. Mozkové funkce spočívají v koordinaci neuronálních sítí. U deprese nacházíme dysfunkční konektivitu neuronálních sítí, kterou serotonergní psychedelika mohou ovlivňovat. Nedávno byla zveřejněna studie naznačující možný antidepresivní účinek u nemocných s  farmakorezistentní depresí.

Výše uvedenou tematiku doplnil Bosch, který se zabýval gamma-hydroxybutyrátem (GHB). GHB je látka, která je užívána jako tzv. rekreační droga, nejen na tanečních akcích. Je známa pod různými názvy, např. jako "tekutá extáze". GHB má v nižších dávkách mírně euforizující a stimulační účinky, ve vyšších dávkách se jedná o anestetikum. GHB zlepšuje náladu, spánek, snižuje únavu. Je to molekula, která se přirozeně vyskytuje v mozku. Jedná se o metabolit kyseliny gama-aminomáselné (GÁBA) a silného agonistu GABAB receptorů. Má nepřímý efekt na další neurotransmitery Provedené studie prokázaly u zdravých dobrovolníků prosociální a prosexuální efekt, vliv na konsolidaci spánku a  paměti. Přednášející prezentoval probíhající studii, sledující řadu parametrů (EEG, fMR, MRS, plazmatické hladiny) při aplikaci GBH. Výsledky zatím ukázaly aktivaci některých oblastí mozku.

Sympozium pracovní skupiny Světové federace společností pro biologickou psychiatrii (WSFSB) bylo zaměřeno na terapeutické monitorování léku, farmakogenetiku a zobrazovací metody mozku jako nástroj optimalizace farmakoterapie v psychiatrii.

CB Eap se soustředil na farmakogenetiku. Nejprve položil otázku, zda všechny geny kódující metabolizační enzymy jsou klinicky zajímavé pro genotypizaci. Mírou může být NNG (number needed to genotype, tj. nezbytný počet nemocných pro úspěch genotypizace). CYP 2D6 metabolizují více než 100 léků. Pomalí metabolizátoři se snadno genotypizují na rozdíl od ultrarychlých a je vhodný pro genotypizaci. CYP2B6 (metabolizuje např. metadon) je vysoce polymorfní, spojený s dlouhým QTc, jeho genotypizace není doporučována. CYP1A2 (metabolizuje klozapin, olanzapin) je spojen s řadou alternativních cest metabolismu, proto je lepší fenotypizace (pomocí kafeinu) nebo terapeutické monitorování léku (TDM). Zmínil také tzv. ženevský koktejl pro současné stanovení izoenzymů CYP 450 a P-gp při použití sušené kapky krve. Dále se zaměřil na histokompatibilní (HLA) systém v kontextu aktuálně dostupných farmakogenetických testů. HLA antigeny se vyskytují na buňkách lidského organismu a jsou důležité pro imunitní reakce. Kombinace HLA antigenů je specifická pro každého jedince. Je např. podmínkou úspěšné transplantace. Polymorfismus HLA může být důležitý pro některé závažné nežádoucí účinky farmakoterapie. Zkoumán byl u klozapinu a stanovení rizika agranulocytózy, byla však zjištěna nedostatečná senzitivita testu. Z toho vyplývá, že nadále je nutné monitorování bílého krevního obrazu. Polymorfismus HLA (HLA-B1502) při léčbě karbamazepinem je spojen se Stevensovým-Johnsonovým syndromem - v  tomto případě jde o vysokou senzitivitu a specificitu (NNG = 407). Dle dostupných dat HLA-B1502 představuje marker pro karbamazepinem navozený Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu u asiatů, proto FDA u této populace genotypizaci doporučuje. Cena celogenomové asociační analýzy se postupně snižuje, aktuálně stojí 100-200 dolarů. Sekvencování celého genomu trvá méně než 2 hodiny, genotypizace se provádí jednou a platí celý život. Google má v úmyslu skladovat genom jednotlivců. V blízké budoucnosti bude stanovení genomu jedince běžné. Fenotypizace je vhodná v  případě, kdy abnormální plazmatické hladiny při aplikaci standardních dávek léku nelze vysvětlit na základě genotypizace.

Ch. Hiemke hovořil o terapeutickém monitorování (TDM) v psychiatrii. Iniciální preskripce nebo změna dávky psychofarmaka zatím převážně spočívají na základě klinického úsudku než na bázi TDM. Přitom TDM je dostupné a má řadu výhod - jeho aplikace vede k rychlejšímu efektu, zlepšení účinnosti, tolerability a  snížení nákladů. TDM je doporučeno při léčbě tricyklickými antidepresivy, stabilizátory nálady a některými antipsychotiky Dále rozlišuje rutinní indikace (titrace dávky) vs. specifické indikace (nonresponse, nežádoucí účinky, interakce, nonadherence). Také se zaměřil na správnou techniku, včetně načasování odběru (odběr při stabilizovaném stavu v době minimální koncentrace).

G. Gründer uvedl nové možnosti využití TDM, konkrétně jako alternativy k  pozitronové emisní tomografii (PET). Měření okupance D2receptorů pomocí PET není běžně dostupné. Přednášející se soustředil na výsledky studií hodnotících přesnost predikce okupance D2 na základě plazmatických hladin antipsychotik u  nemocných se schizofrenií. Demonstroval, že plazmatické hladiny mohou s  vysokou přesností určit okupanci D2 receptorů antipsychotiky. Pomocí PET lze stanovit také okupanci serotoninového transportéru. Je zkoumáno, zda plazmatické hladiny korelují s jejich okupanci.

Muller se zabýval strategií pro implementaci genetických biomarkerů v klinické praxi. Farmakogenomika studuje rozdílné účinky potenciálních léčiv na genovou expresi jako celek. Konsorcium pro zavádění farmakogenetických poznatků do klinické praxe (CPIC - Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) doporučuje pro psychiatrii genotypizaci CYP2D6 a 2C10 při léčbě tricyklickými antidepresivy, CYP2D6 a C19 při léčbě specifickými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a HLA-B1502 u karbamazepinu. V současné době se hodnotí význam genotypizace u atomoxetinu. Fáze I?III klinického zkoušení obnáší 63 % nákladů, z toho fáze II 53 % nákladů na lék. V blízké budoucnosti bude kladen důraz na partnerství veřejných a privátních institucí, kooperaci průmyslu s akademiky. Problémem zůstává translační přístup, zkoumané soubory pacientů, registry, definice cílů (biomarkery, endofenotypy), spojení vědy a  regulace. Jako příklad implementace farmakogenomického testování navrhuje přednášející nejprve provést odběr krve na genotypizaci, navázat TDM a dále nechat prostor pro kombinatorní přístupy.

Hodně prostoru bylo věnováno bipolární poruše (BP). Sympozium WFSBP se zabývalo doporučené postupy diagnostiky a léčby BP.

H. Grunze shrnul aktuální stav a doporučení v léčbě smíšených epizod BP. Současné doporučené postupy berou smíšené stavy jako manický podtyp. Smíšené stavy jsou charakterizovány závažnější komorbiditou, delším trváním, horší lékovou reakcí, nedostatkem randomizovaných kontrolovaných studií (RCT). Co se týká léčby, obyčejně se jedná o post-hoc analýzy. Z dostupných RTC jsou určité důkazy pro účinnost atypických antipsychotik, zvláště olanzapinu, aripiprazolu, asenapinu a stabilizátorů nálady - valproátu a karbamazepinu. Většina údajů pochází z detailnějších analýz u manických pacientů. V minulé americké klasifikaci psychických poruch (Diagnostic and Statistical Manual, DSM-4) byly smíšené stavy úzce definovány v kontextu BP I. V DSM-5 byl termín smíšená epizoda nahrazen specifikátorem "smíšené rysy", což lze široce aplikovat na manické, hypomanické a depresivní epizody u bipolárního spektra a  velké deprese. Závěrem uvedl, že jsme pokročili v porozumění neurobiologii smíšených stavů, současné dostupné terapeutické možnosti jsou pouze limitované účinné.

Celé sympozium bylo věnováno s G-proteinem spřaženým receptorům (GPCR) jako cíli psychotropních látek.

PJ. Conn se zabýval pozitivními alosterickými modulátory GPCR v léčbě schizofrenie. Glutamátergní transmise je kontrolována nejen ionotropními, ale také metabotropními glutamátovými (mGlu) receptory mGlu receptory jsou GPCR a  hrají kritickou roli v regulaci mozkových funkcí. Vazba ligandu vyvolá aktivaci signálních kaskád zprostředkovanou G-proteinem (aktivace adenylcyklázy tvorba cAMP). Místo tradičních agonistů a antagonistů se dostávají do popředí zájmu alosterické modulátory, které mají některé výhody, včetně schopnosti rozlišovat mezi receptorovými podtypy. Allosterické modulátory muskarinových receptorů typu M4 a mGlu1 mohou hrát roli v léčbě psychóz. Centrální dopaminergní a cholinergní systém jsou ve vzájemné interakci. Cholinergní muskarinový agonista xanomelin měl v  klinických studiích antipsychotický efekt. Aktivace mGlu1 je nezbytná pro M4 navozenou redukci striatálního uvolňování dopaminu. Jako klinicky slibná se prokázala muskarinová aktivace v léčbě Alzheimerovy choroby a schizofrenie. Z  pěti subtypů muskarinových receptorů je M1 vysoce exprimován v oblastech mozku, které jsou zodpovědné za učení, kognici a paměť.

Hassler se zabýval mGlu5 receptory u schizofrenní a depresivní poruchy. Hypofunkce NMDA receptorů může být konečnou společnou cestou při rozvoji schizofrenie i depresivní poruchy. Léčba založená na konvenčních antidepresivech ovlivňujících monoaminergní systémy není dostačující. Nová generace antidepresiv by měla být účinnější, rychleji účinkující a lépe tolerovaná. Ukazuje se, že látky modulující glutamátergní systém mohou představovat skupinu nových látek pro léčbu deprese. Preklinická a klinická data ukazují na rychlý a silný efekt antagonistů NMDA receptorů v léčbě farmakorezistentní deprese. Ketamin není zatím možné považovat za vhodnou antidepresivně působící látku v běžné klinické praxi pro jeho nežádoucí účinky a možnost abúzu. Schopnost mGlu receptorů modulovat glutamátergní neurotransmisi přilákala pozornost k možnosti vývoje nových antipsychotik Byly identifikovány 3 skupiny a 8 podtypů mGlu receptorů. Vyvinuté allosterické modulátory mGlu receptorů jsou vysoce selektivní. V preklinických studiích pozitivní allosterické modulátory mGlu5 byly účinné u pozitivních, negativních a kognitivních příznaků schizofrenie. Zatímco selektivní agonisté mGlu2/3 nebyli v klinických studiích účinní, specifické zacílení na mGlu2 nebo mGlu3 receptory se jeví slibné; mGlu3 receptory zřejmě hrají významnou roli u  kognitivních funkcí a mohou mít neuroprotektivní efekt. Selektivní allosterické modulátory jednotlivých podtypů mGlu nabízejí novou možnost v  léčbě schizofrenie.

prof. MUDr. Eva Čéšková, CSc.

Celá stať v dokumentu PDF
Čes a slov Psychiatr 2018;114(1): 38 -41

Zpět